重组蛋白为癌症患者带来了福音
生物探索 · 2018/04/17
癌细胞是一种变异的细胞,由“叛变”的正常细胞衍生而来,经过很多年后长成肿瘤。癌细胞不仅能够多级分裂无限制、无止境地增生,使患者体内的营养物质被大量消耗,还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分,它能释放出多种

癌细胞是一种变异的细胞,由“叛变”的正常细胞衍生而来,经过很多年后长成肿瘤。癌细胞不仅能够多级分裂无限制、无止境地增生,使患者体内的营养物质被大量消耗,还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分,它能释放出多种毒素,使人体内产生一系列症状,给病人带来极大的痛苦。相关研究表明,通过对重组蛋白的研究,有望会带来一种再造免疫细胞的新方法来用来对抗癌症和传染病。

1、什么是重组蛋白

重组蛋白质是指利用DNA重组技术生产的蛋白质,绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,主要作用机理为弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能。重组蛋白表达是指用模式生物如细菌、酵母、动物细胞或者植物细胞表达外源基因蛋白的一种分子生物学技术,在基因工程技术中占有核心地位。目前我国的一些医药研发外包服务机构如美迪西提供的就有重组蛋白表达服务这一项,美迪西生物医药拥有多种蛋白表达系统,具备多种融合技术,可以在蛋白表达与纯化方面提供多种选择,拥有从方案设计、基因优化、表达条件优化到纯化的技术体系。

重组蛋白生产过程包括:鉴定具有药物作用活性的目的蛋白,分离或合成编码该蛋白的基因,然后将其插入合适的载体,转入宿主细胞,构建能高效表达蛋白的菌种库或细胞库,最后扩大规模应用到发酵罐或生物反应器进行大量的目的蛋白药物生产。重组蛋白的产生可利用转基因动物的乳腺或者植物产生,产生的重组蛋白作为生物制药的产物,在医学中作用显著,它利用基因工程技术,可以使细胞或者动物本身变成“批量生产药物的工厂”。基因工程重组蛋白药物是新药开发的重要发展方向之一,相关研究表明排名前10位的“重磅炸弹”药占总销售额60%以上,血液病、肿瘤、中枢神经系统疾病和感染性疾病(包括艾滋病)药物占据重组蛋白药物市场绝大部分份额。

2、重组蛋白在癌症领域的成功研究案例

(1)智能蛋白质分子 成功“吃掉”体内癌细胞

在《自然通讯》杂志中发表了这一研究成果:任教于加利福尼亚圣地亚哥大学的生物工程学专家王英晓教授主导的研究小组设计了一种智能蛋白质分子,命名为“iSNAPS”(集成传感和激活蛋白),旨在检测以活细胞作为回应的精确分子信号,行动使这些信号细胞抵抗疾病,或者执行其他有益的功能。研究人员将iSNAPS插入一种白细胞巨噬细胞,观察结果证明他们大大增强了巨噬细胞的吞噬能力,并且可以摧毁癌细胞的快速分裂。这种智能蛋白质分子可以重组哪些忽略了自卫机制的白细胞,从而阻止癌细胞在体内生存和传播。

(2)对肿瘤细胞具有靶向性的重组蛋白,有望成为抗肿瘤新药。

2016年华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室、鲁华生物技术研究所魏东芝教授团队,在重组蛋白药物靶向性改造及其应用方面取得重要研究成果,获得了一种对肿瘤细胞具有靶向性的重组蛋白,有望将其开发为抗肿瘤新药。据介绍,白细胞介素-24 (IL-24)可以诱导多种肿瘤细胞的凋亡,而对正常细胞的生长和活力几乎没有影响,因此,是一种极具潜力的蛋白质药物。其项目研究利用大肠杆菌表达系统对IL-24进行重组表达并对其抗肿瘤机制进行探索,根据IL-24的作用机理对其进行靶向性改造,使IL-24能够特异性的作用于肿瘤细胞中内质网上的分子伴侣受体GRP78。

通过试验表明,IL-24在体外和体内实验中均表现出良好的抗肿瘤活性。试验还发现在抗凋亡蛋白survivin高表达的肿瘤细胞中,IL-24的抗肿瘤活性在很大程度上受到抑制,而将survivin基因干扰表达后,肿瘤细胞对IL-24敏感性显著增强,因此,通过将survivin的小分子抑制剂YM155和IL-24进行联合治疗后,可以逆转肿瘤细胞对IL-24的抗性。

(3)重组蛋白表达载体的筛选 有助于加快2型糖尿病新药的开发

上海药物所研究员吴蓓丽、王明伟和蒋华良等三个课题组联手国际伙伴,用两年半时间筛选了200余种重组蛋白表达载体,去年首次在3埃(1埃=10的负10次方米)的较高分辨率水平测定了胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,迈出了阐明B型GPCR信号转导机制的关键一步。

在此基础上,科研团队再次联合攻关又筛选了几十种重组蛋白表达载体,成功解析了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体结合的复合物晶体结构。该项目负责人吴蓓丽表示:“胰高血糖素受体与其天然配体结合后,会提升血糖含量。如果能够阻断它们的结合,就可以降低2型糖尿病患者体内的血糖水平。”这一结构的解析,不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制,并且为靶向胰高血糖素受体的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板,将在很大程度上促进2型糖尿病的新药研发。

3、重组蛋白药物市场前进广阔

重组蛋白药物安全性显著高于小分子药物,虽然生产条件苛刻,服用程序复杂且价格昂贵,但对某些疾病具有不可替代的治疗作用,因而具有较高的批准率。同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物,专利保护相对延长,给了制药公司更长的独家盈利时间,这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。上海美迪西生物医药在重组蛋白表达与纯化服务方面有10余年经验积累,其拥有多种蛋白表达系统,包括原核蛋白表达系统、酵母蛋白表达系统、昆虫细胞蛋白表达系统(杆状病毒)哺乳动物细胞蛋白表达系统,具备多种融合技术。


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