Cell重要发现:早于确诊40-50年!癌症的“种子”青少年时期就已埋下
2018/04/15
最新发表在Cell杂志上的一项研究中,科学家们鉴定出了导致肾癌的最早期的关键基因变化。让人惊讶的是,首个关键基因变化发生于儿童或青少年时期,四五十年后,部分由此产生的细胞会发展为肾癌。


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.020)

这篇题为“Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal”(论文一)的成果于4月12日发表,Wellcome Trust Sanger研究所的 Peter J. Campbell博士和 Francis Crick研究所的Charles Swanton教授是论文的共同通讯作者。

首个突变发生于青少年时期

为了更深入地了解是什么启动了肾癌,Swanton教授等挖掘了肾脏肿瘤的基因组,以寻找第一个基因变化。具体来说,科学家们对来自33名患者的95个肾癌肿瘤的全基因组进行了测序和分析。

结果发现,导致肾癌的首个重要基因变化或驱动突变(driver mutation)很早就发生了,平均来说,发生于青少年时期。被调查的超过90%的肾癌患者中,第一个突变是3号染色体短臂(chromosome 3p)的丢失。


图片来源:Cell

论文的共同第一作者Thomas Mitchell博士说:“我们发现,大多数人中启动肾癌的基因变化是3号染色体短臂的缺失,而该短臂携带了几种肿瘤抑制基因。此外,约35- 40%的患者同时在名为‘染色体碎裂’(chromothripsis,染色体打碎并重排,可同时导致多个突变)的过程中获得了5号染色体长臂(chromosome 5q)。”

休眠几十年,需要进一步突变才会发生癌症

科学家们还发现,最初只有几百个细胞具有这些基因变化,而且很有可能我们大多数人的肾脏中都有一些这类“有害”细胞。不过,这些细胞会在之后的四五十年里保持休眠状态,不会发展成肾癌,除非被进一步的突变所触发。能够促使这些细胞发展成癌症的风险因素包括吸烟、肥胖和肾癌遗传风险(inherited risk of kidney cancer)。

Campbell博士说:“现在,我们终于弄清楚了,导致肾癌的最初基因变化是什么,以及这些变化是何时发生的。原来,在癌症被确诊前的40到50年里,与肾癌相关的基因组事件就已发生。第一批癌症‘种子’在儿童或青少年时期就已被种下了。


Image credit: Freeimages.com/Adam Ciesielski

Swanton教授则表示:“了解癌症如何随时间的推移发展和演变非常关键,这些信息将为开发新的预测和治疗方法指明道路。我们希望,未来这项成果能够帮助指导手术和其他医疗干预。”

同日另外2篇相关Cell论文

值得一提的是,除了上述成果外,Swanton教授同日还在Cell杂志上发表了另外两篇相关的论文,分别是:Deterministic Evolutionary Trajectories Influence Primary Tumor Growth: TRACERx Renal(论文二);Tracking Cancer Evolution Reveals Constrained Routes to Metastases: TRACERx Renal(论文三)。

据BBC报道,目前科学家们正在肾癌以外的癌症中(包括肺癌)调查该研究中使用到的工具。三篇论文的共同第一作者、Francis Crick研究所的Samra Turajlic博士说:“毫无疑问,这些工具将适用于其他类型的癌症。”

研究者们认为,这些发现为开发肾癌的早期检测和早期预防策略提供了机会,特别是在高风险人群中。“这些研究是开创性的成果。”Cancer Research UK的行政长官Harpal Kumar如此评价道。

责编:风铃

参考资料:

First seeds of kidney cancer sown in adolescence

Why some cancers are 'born to be bad'

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  • Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal

    Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is characterized by near-universal loss of the short arm of chromosome 3, deleting several tumor suppressor genes. We analyzed whole genomes from 95 biopsies across 33 patients with clear cell renal cell carcinoma. We find hotspots of point mutations in the 5′ UTR of TERT, targeting a MYC-MAX-MAD1 repressor associated with telomere lengthening. The most common structural abnormality generates simultaneous 3p loss and 5q gain (36% patients), typically through chromothripsis. This event occurs in childhood or adolescence, generally as the initiating event that precedes emergence of the tumor’s most recent common ancestor by years to decades. Similar genomic changes drive inherited ccRCC. Modeling differences in age incidence between inherited and sporadic cancers suggests that the number of cells with 3p loss capable of initiating sporadic tumors is no more than a few hundred. Early development of ccRCC follows well-defined evolutionary trajectories, offering opportunity for early intervention.

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