新发现!非编码DNA突变也可引发癌症 | Nature子刊
2018/04/08
基因与癌症的关系远比人类已了解的更加复杂。近日,美国科学家在一项新研究中鉴定出了近200个在不同的癌症中发挥作用的非编码DNA突变。


图片来源:Nature Genetics(doi:10.1038/s41588-018-0091-2)

在人类基因组中,有98%的信息是看似无用的“垃圾”,也就是“非编码DNA”。而绝大多数与癌症相关的基因突变都发生在基因组中的这些非编码区。不过,科学家们一直还没有弄清楚,究竟非编码区DNA突变是如何影响肿瘤发展或生长的。

4月2日,发表在Nature Genetics上题为“A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression”的研究中,来自加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的科学家们鉴定出了近200个非编码DNA中与癌症相关的突变。每一个突变都有可能成为抗癌药物的新靶点。

当医生和科学家提到“癌症基因”时,他们通常谈论的是几百个已知的基因。这些基因发生突变可能会导致其编码的蛋白质停止生产,也可能会导致故障蛋白的产生,从而帮助肿瘤形成和生长。

然而,一个不可忽视的事实是,几乎没有癌症患者携带相同的基因突变。因此,来自UCSD的Trey Ideker教授团队一直想弄清楚所有其他与癌症相关的非编码突变(non-coding mutations)。


Credit: CC0 Public Domain

先前,研究人员曾试图在癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中寻找答案。TCGA是美国国立卫生研究院的一个基因组信息数据库,涵盖了超过15000个人类肿瘤的信息,涉及多种癌症类型。不过,基于TCGA,Ideker教授等只发现了一个似乎在癌症中起作用的非编码突变——TERT。

Ideker教授解释道:“先前的尝试中,我们并没能将非编码突变与癌细胞的行为进行匹配。在这项新研究中,我们依然依靠了TCGA的数据,对930名癌症患者的肿瘤样本和正常组织样本进行了比较。不过,这一次,我们增加了一个步骤,即,寻找基因表达的变化。

最终,科学家们发现了近200个改变基因表达的非编码突变,并在实验室测试了其中的3个。他们在细胞中复制了这几个非编码突变,并观察到由这些突变引发的基因表达变化。

论文的第一作者兼共同通讯作者Wei Zhang博士说:“一个突出的例子是,其中一个非编码突变对名为DAAM1的基因产生了影响。DAAM1的激活使得肿瘤细胞更具侵袭性,并能更好地‘侵略’周围组织。

接下来,研究人员将尝试结合“非编码突变”和“编码突变”,以确定一些癌症是否存在特别的亚型,从而帮助实现癌症的精准诊断和治疗。

参考资料:

Even DNA that doesn't encode genes can drive cancer

Cancer Can Be Driven by Noncoding DNA Mutations

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  • A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression

    Although cancer genomes are replete with noncoding mutations, the effects of these mutations remain poorly characterized. Here we perform an integrative analysis of 930 tumor whole genomes and matched transcriptomes, identifying a network of 193 noncoding loci in which mutations disrupt target gene expression. These ‘somatic eQTLs’ (expression quantitative trait loci) are frequently mutated in specific cancer tissues, and the majority can be validated in an independent cohort of 3,382 tumors. Among these, we find that the effects of noncoding mutations on DAAM1, MTG2 and HYI transcription are recapitulated in multiple cancer cell lines and that increasing DAAM1 expression leads to invasive cell migration. Collectively, the noncoding loci converge on a set of core pathways, permitting a classification of tumors into pathway-based subtypes. The somatic eQTL network is disrupted in 88% of tumors, suggesting widespread impact of noncoding mutations in cancer.

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