厉害了!Cell发布“逆转衰老”重磅成果,让小鼠“返老还童”
2018/04/05
逆转衰老、延长寿命相关的研究一直备受瞩目。最近,来自哈佛医学院的科学家们带来了一项突破成果。他们不仅揭示了血管老化背后的关键细胞机制,还确认了能够逆转血管老化的2个化合物!接受这些化合物治疗的老年小鼠实现了“返老还童”。


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.008)

3月22日,发表在Cell杂志上的这项研究中,利用体内天然存在的2种分子的合成前体(synthetic precursors),哈佛医学院的David Sinclair教授带领团队成功逆转了老龄小鼠的血管死亡(blood vessel demise)和肌肉萎缩,并增强了小鼠的运动耐力。

Sinclair教授认为,他们发现的这种刺激血管生长,增强小鼠活力和耐力的方法为在人类中进行相关的抗衰老研究奠定了基础。


Credit: Angela Rowlings

血管老化

血管老化是导致一系列疾病的原因,如心脏和神经系统疾病、肌肉损失、伤口愈合受损以及整体虚弱等。随着年龄的增长,我们微小的血管会衰退和死亡,导致血液流动减少以及器官和组织的氧合功能受损。

通过研究,科学家们发现,一类被称为内皮细胞的细胞对血管的健康和生长至关重要。随着内皮细胞的衰老,血管就会萎缩,无法形成新的血管,同时,流向机体大部分部位的血液也会逐渐减少。这一过程在肌肉中尤其突出,因为肌肉是严重血管化的,需要依赖大量的血液供应来发挥作用。

随着年龄的增长,我们的肌肉开始萎缩,变得衰弱,这被称为肌肉减少症。一开始,这种症状是可以通过规律的运动来延缓的,但渐渐地,运动能起的作用也微乎其微了。

Sinclair等想知道,究竟是什么导致了血液流动减少?这个过程是可逆的吗?为什么运动最终会失去对肌肉的保护作用呢?

在先前的研究中,科学家们找到了部分答案。原来,随着内皮细胞开始失去一种称为sirtuin1或SIRT1的关键蛋白质,血液流动就会不断减少。而SIRT1的损失则是由于NAD+的损失引起的NAD+是蛋白质相互作用和DNA修复的一种关键调节分子,也会随年龄的增长而下降)。


图片来源:Cell

关键信使——SIRT1

在这项最新发表的研究中,Sinclair等获得了新的发现。研究证实,NAD+ 和 SIRT1提供了一个关键的接口(interface),使血管壁上的内皮细胞和肌肉细胞能够“对话”。

具体来说,实验结果表明,在年轻的小鼠肌肉中,SIRT1信号被激活并产生了新的毛细血管(capillarie,机体中最小的血管,为组织和器官提供氧气和营养)。然而,当NAD+/SIRT1活性随着年龄的增长而降低,血液流动也会随之减少,从而导致肌肉组织缺乏营养和氧气。

Sinclair等敲除了年轻小鼠内皮细胞中的SIRT1,他们观察到了毛细血管密度和数量的显著下降。此外,内皮细胞缺乏SIRT1的小鼠具有较差的运动耐力,只能坚持跑“正常携带SIRT1的小鼠”所能完成的一半的距离。

为了弄清SIRT1在运动诱导的血管生长(exercise-induced blood vessel growth)中的作用,研究小组调查了缺乏SIRT1的小鼠是如何响应运动的。结果显示,经过一个月的训练,相比正常携带SIRT1的小鼠,缺乏SIRT1的小鼠的后腿肌肉在响应运动时形成新血管的能力明显减弱。

先前已有研究证实,运动诱导的血管形成与肌肉释放的生长刺激蛋白(growth-stimulating proteins)有关。而这项新研究发现,SIRT1似乎是生长因子信号从肌肉传递到血管的关键信使。缺乏SIRT1的内皮细胞对“由运动的肌肉释放的生长刺激蛋白”是不敏感的。

Sinclair 教授说:“这就好比肌肉向内皮细胞发出了信号,但细胞对此‘充耳不闻’。以上这些发现解释了,为什么与衰老有关的SIRT1损失会导致肌肉萎缩和血管死亡。”


Scientists have successfully restored blood vessel growth in aging animals. Credit: Kevin Krull, for Harvard Medical School

找到逆转衰老的化合物

既然SIRT1在运动诱导的血管形成中发挥了关键的作用,那么,是否提高SIRT1水平会刺激血管生长,并延缓肌肉萎缩呢?这是科学家们接下来要解决的问题。这次,他们将目光锁定在了NAD+上。

研究中,Sinclair等使用了一种名为NMN的化合物,它是NAD+的前体,之前已被证明能够在修复细胞DNA以及维持细胞活力方面发挥作用。

在培养皿实验中,科学家们发现,用NMN处理来自人类和小鼠的内皮细胞都显示了增强的生长能力,且细胞死亡减少。接着,研究小组给一组20月龄(大约相当于70岁的老人)的小鼠服用了2个月的NMN。结果显示,NMN处理使这些小鼠的毛细血管数量和密度被修复到了与年轻小鼠相当的水平。同时,往肌肉的血液流动也增加了,且显著高于未经NMN处理的同龄小鼠的肌肉血液供应。

更重要的是,经NMN处理的老龄小鼠的运动能力也受到了显著影响。与未经NMN处理的同龄小鼠相比,它们的运动能力提升了56%-80%,从平均能跑240米,增加到平均能跑430米。

为了观察NMN的作用能否被进一步增强,研究人员在治疗方案中加入了第二种化合物——氢硫化钠sodium hydrosulfide,NaHS)。NaHS是硫化氢的前体,而硫化氢也能增强SIRT1的活性。

研究中,一组32月龄(大约相当于90岁的老人)的小鼠接受了“NMN+ NaHS”联合治疗长达4周。结果显示,这些经联合治疗处理的小鼠能跑的距离平均是未经处理小鼠的2倍,改善效果强于单独使用NMN治疗。

同时,研究还发现,NMN治疗并没有改善年轻久坐小鼠的血管密度和运动能力,但它确实促进了规律运动一个月的年轻小鼠的血管形成和运动能力。

论文的第一作者Abhirup Das说:“这些结果表明,年龄在血管与肌肉的对话中起到了关键作用,而中年后运动效果会下降是由于机体NAD+ 和SIRT1的损失。


图片来源:网络

临床试验进行中

总结来说,研究者们认为,这一成果为开发用于人类的抗衰老疗法铺平了道路。但他们也强调,由于生物学上的差异,很多在小鼠中有希望的治疗在人类身上并没有达到同样的效果。不过,现有的实验结果足以促使研究团队在人类中开展后续研究。目前,调查安全性的临床试验已经在进行中。

一些担忧

最后,值得一提的是,对于这项令人振奋的抗衰老成果,也有科学家提出了一些担忧。他们认为新血管的形成应该被谨慎对待,因为增加的血液供应可能会无意中成为肿瘤生长的“燃料”。对此,Sinclair教授与论文的共同作者Lindsay Wu指出,当前研究中的实验并没有提供任何证据表明,NMN治疗刺激了小鼠中肿瘤的发展。

责编:风铃

参考资料:

Scientists pinpoint cause of vascular aging in mice

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  • Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging

    A decline in capillary density and blood flow with age is a major cause of mortality and morbidity. Understanding why this occurs is key to future gains in human health. NAD precursors reverse aspects of aging, in part, by activating sirtuin deacylases (SIRT1–SIRT7) that mediate the benefits of exercise and dietary restriction (DR). We show that SIRT1 in endothelial cells is a key mediator of pro-angiogenic signals secreted from myocytes. Treatment of mice with the NAD+ booster nicotinamide mononucleotide (NMN) improves blood flow and increases endurance in elderly mice by promoting SIRT1-dependent increases in capillary density, an effect augmented by exercise or increasing the levels of hydrogen sulfide (H2S), a DR mimetic and regulator of endothelial NAD+ levels. These findings have implications for improving blood flow to organs and tissues, increasing human performance, and reestablishing a virtuous cycle of mobility in the elderly.

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