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酸处理虽不能重复小保的实验,但可以促进干细胞的多能性

2018/03/26 来源:BioArt/迦溆
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导读
3月15日,北京大学分子医学所汪阳明课题组在预印本杂志bioRxiv(没有同行评议的杂志)上发表了最新论文,揭示了酸度(pH)影响干细胞自我更新和分化的分子机制。研究表明,酸处理后可以阻止干细胞的分化并促进干细胞多能性的维持。


本文转载自“BioArt”。

四年前,小保方晴子(Haruko Obokata)等人的两篇Nature论文声称用酸处理能够将分化的成体细胞重编程为多能干细胞,并将这种依靠环境胁迫产生的干细胞命名为STAP( stimulus-triggered acquisition of pluripotency)【1,2】。然而好景不长,在全球范围内强烈的质疑声下,两篇论文在半年之内被撤稿。一年多后,以George Q. Daley为首的国际十多个顶尖干细胞实验室成员联合发了不能重复STAP细胞的结论【3】,至此,围绕STAP的学术讨论基本告一段落。

上述事件已经很清楚的告诉我们,简单的酸处理是不能将成体细胞重编程多能干细胞的。那么酸处理是否会影响干细胞的状态呢?在回答这个问题之前,我们先来了解一些背景知识。

细胞的存活都必须要有正常的能量供应。哺乳动物细胞中的两大能量来源方式分别为氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXOPHOS)和糖酵解(glycolysis)。生化教材告诉我们,一分子葡萄糖经过糖酵解只能产生2个ATP分子,中间过程会产生一些代谢物例如乳酸,而一分子葡萄糖经过氧化磷酸化过程能够产生大约38个ATP分子,葡萄糖完全转化成了二氧化碳和水。

此前很多研究表明,许多肿瘤细胞和多能干细胞即使在充足有氧条件下也是更倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化的方式获取能量,也就是说在细胞重编程向多能干细胞状态转化的过程产能方式从氧化磷酸化逐步转向糖酵解【4-6】,而干细胞要进行分化的过程中其产能方式恰好相反,过去也有不少研究报道了一些关键因子例如Myc、Esrrb以及miRNAs参与了调控干细胞代谢能量的转换过程【7-12】。

中科大高平、张华凤研究团队与北京大学汪阳明研究团队曾在2015年合作发表在The EMBO Journal 杂志上的文章表明,miR-290-Mbd2-Myc-Pkm2/Ldha这一调控通路能够控制干细胞代谢和体细胞重编程。研究发现,miR-290簇通过靶向抑制DNA甲基结合蛋白Mbd2,从而解除Mbd2对癌基因Myc的抑制。活化的Myc作为转录因子促进糖代谢酶Pkm2和Ldha的表达,进而促进干细胞代谢水平和体细胞重编程【10】。

在了解一些相关背景之后,我们再回到文章前面所述的科学问题,即酸度是否会影响干细胞的状态。

3月15日,北京大学分子医学所汪阳明课题组在预印本杂志bioRxiv(没有同行评议的杂志)上发表了一篇题为Acidic microenvironment shaped by lactate accumulation promotes pluripotency through multiple mechanisms的研究论文,文章揭示了酸度(pH)影响干细胞自我更新和分化的分子机制。研究表明,酸处理后可以阻止干细胞的分化并促进干细胞多能性的维持。

研究人员发现乳酸(非乳酸盐)积累造成的酸性环境会促进小鼠和人的胚胎干细胞的自我更新和多能性维持。从分子机制上讲,酸性环境能够影响转录起始位点的整体H3K27甲基化水平阻止干细胞的分化,另外,酸性环境能够稳定一部分调控多能性的基因的mRNAs。此外,研究人员还发现参与miRNA产生的关键蛋白AGO1在酸性条件下会下调表达,影响了一部分干细胞中microRNA靶点的去阻遏。

总的来说,该研究对理解干细胞中能量代谢变化引起的酸性微环境改变从而决定干细胞的命运过程具有重要的意义。由于某些肿瘤细胞的的代谢特征和干细胞相似,那么该研究对于理解酸性微环境调控肿瘤的发生发展具有一定的启示。

参考文献:

1、Obokata, H., Wakayama, T., Sasai, Y., Kojima, K., Vacanti, M. P., Niwa, H., ... & Vacanti, C. A. (2014). Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency. Nature, 505(7485), 641.

2、Obokata, H., Sasai, Y., Niwa, H., Kadota, M., Andrabi, M., Takata, N., ... & Wakayama, T. (2014). Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency. Nature, 505(7485), 676.

3、De Los Angeles, A., Ferrari, F., Fujiwara, Y., Mathieu, R., Lee, S., Lee, S., ... & Wu, Z. (2015). Failure to replicate the STAP cell phenomenon. Nature, 525(7570), E6.

4、Cliff, T.S. & Dalton, S. Metabolic switching and cell fate decisions: implications for pluripotency, reprogramming and development. Current opinion in genetics & development 46, 44-49 (2017).

5、Shyh-Chang, N. & Daley, G.Q. Metabolic switches linked to pluripotency and embryonic stem cell differentiation. Cell metabolism 21, 349-350 (2015).

6、 Ito, K. & Suda, T. Metabolic requirements for the maintenance of self-renewing stem cells. Nature reviews. Molecular cell biology 15, 243-256 (2014).

7、 Cliff, T.S. et al. MYC Controls Human Pluripotent Stem Cell Fate Decisions through Regulation of Metabolic Flux. Cell stem cell 21, 502-516 e509 (2017).

8、Gu, W. et al. Glycolytic Metabolism Plays a Functional Role in Regulating Human Pluripotent Stem Cell State. Cell stem cell 19, 476-490 (2016).

9、 Sone, M. et al. Hybrid Cellular Metabolism Coordinated by Zic3 and Esrrb Synergistically Enhances Induction of Naive Pluripotency. Cell metabolism 25,1103-1117 e1106 (2017).

10、Cao, Y. et al. miR-290/371-Mbd2-Myc circuit regulates glycolytic metabolism to promote pluripotency. The EMBO journal 34, 609-623 (2015).

11、Cha, Y. et al. Metabolic control of primed human pluripotent stem cell fate and function by the miR-200c-SIRT2 axis. Nature cell biology 19, 445-456 (2017).

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