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陈赛娟、蒙国宇等揭示癌蛋白DUX4/IGH在白血病中的发病机制

2018/03/23 来源:上海交大医学院
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导读
近日,附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的蒙国宇团队与陈竺、陈赛娟团队合作,针对B-ALL(急性B淋巴细胞白血病)致病基因DUX4/IGH展开了系列研究,阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础。


本文转载自“上海交大医学院”,原标题:血研所蒙国宇团队揭示癌蛋白DUX4/IGH在白血病中的发病机制。

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)为起源于淋巴干祖细胞克隆增殖的血液系统恶性疾病,并且它是儿童中最常见的白血病类型。近日,附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的蒙国宇团队与陈竺、陈赛娟团队合作,针对B-ALL(急性B淋巴细胞白血病)致病基因DUX4/IGH展开了系列研究,阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础。相关成果发表于血液学领域知名杂志Leukemia(IF=~12)。

位于4号染色体端粒上的DUX4基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链(IGH)内部,形成DUX4/IGH融合基因并异常高表达,其存在是B-ALL分类的一个重要新型标志物。DUX4蛋白是一个双同源盒转录因子,包含氮端两个识别DNA的同源结构域HD1和HD2,以及碳端招募相关转录因子的CTD结构域。DUX4的表达异常先前报道于面肩肱型肌营养不良症(FSHD)。在本研究中,蒙国宇团队通过分析ChIp-seq数据并挖掘出DUX4与下游靶基因结合的核心DNA序列。该团队大胆假设,DUX4/IGH癌蛋白与靶点基因结合可能是白血病发病的重要节点事件,并通过结构生物学为重要切入点,探究DUX4/IGH引发白血病的致病机理。申请人团队首先通过晶体学手段解析出2种不同的DUX4结构,即不与DNA底物结合的Apo-DUX4和与DNA结合的DUX4-DNA复合物结构。然后,通过结构比对确认DUX4/IGH与靶基因(TAATCTAAT)结合的方式和相互作用的空间位点。在结构生物学的基础上,通过定点突变,在分子、细胞和动物水平上分别进行功能验证。研究结果一致指出,DUX4-DNA的结合对白血病发病有非常重要的意义:破坏DUX4与DNA的结合将严重抑制DUX4/IGH对靶基因的激活,进而破坏DUX4/IGH对B细胞的分化抑制、增殖效应等癌蛋白功能。

这项研究在一定程度上阐释了DUX4/IGH在B-ALL中的发病机制。改变或抑制其与DNA的相互作用可能会抑制白血病的发生,从而为治疗该类白血病提供新的靶点,同时也为白血病的治疗提供新思路。蒙国宇研究员和陈赛娟研究员为该文共同通讯作者,博士研究生董雪、博士后张伟娜、博士后武海燕和副研究员黄金艳为共同第一作者。


文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41375-018-0093-1

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