腹部脂肪过多增加糖尿病风险?Nature:与肝脏有关!
2018/03/26
腹部脂肪堆积过多,会增加胰岛素抵抗、2型糖尿病的风险,因为它们会引发炎症。现在,科学家们发现,这种炎症的产生与肝脏有关。更重要的是,他们还构思了一种利用已有口服降糖药控制脂肪炎症的方法。


图片来源:16sucaiwang

3月21日,《Nature》期刊最新发表一篇题为“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章,揭示了一种由肝脏细胞分泌的关键酶——DPP4,会通过血液流向腹部脂肪,最终引发炎症、胰岛素抵抗(2型糖尿病的核心问题)。

这一研究由哥伦比亚大学Irving医学中心(CUIMC)的Ira Tabas教授带领团队完成。同时,他们带来了“好消息”:以小鼠为模型证实,可以通过抑制DPP4酶缓解炎症反应。即便这些小鼠依然肥胖,腹部炎症的减缓同样可以改善胰岛素抵抗能力。

此外,尚未发表的数据揭示,这一通路同样存在于人体。“如果我们能够开发出靶向肝脏DPP4酶的药物,将有望为由肥胖引发的2型糖尿病带来新的治疗策略。” Ira Tabas教授表示,“至少临床前模型表明,特异性抑制肝脏细胞的DPP4,可以治疗胰岛素抵抗。


图片来源:Nature(doi:10.1038/nature26138)

DPP4抑制剂

DPP4抑制剂(gliptins)是一类口服降糖药,可以抑制DPP4(干扰刺激胰岛素产生的激素),提高胰岛素水平、降低血糖。目前,全球已上市多种DPP4抑制剂。但是,让研究团队意外的是,这些药物对于肥胖小鼠腹部脂肪的炎症并没有效果。

“gliptins会抑制血液中的DPP4,所以理论上,它们应该可以预防脂肪炎症。” Tabas解释道,“但是,事实并非如此。”

Tabas认为,gliptins这一缺陷的原因可能因为它们靶向的是肠道而不是肝脏。当研究人员选择性阻断肝脏细胞内DPP4酶表达,可以减少脂肪炎症,改善胰岛素抵抗,同时降低血糖。这些结果表明,如果DPP4抑制剂能够重新靶向肝细胞、并远离肠道,则可能更有效。

将DPP4抑制剂直接送至肝脏

理论上,已有的DPP4抑制剂能够被“重新定向”——将药物包裹进纳米小颗粒中,随后被特异性运送至肝脏组织。

但是,Tabas团队正在尝试另一种方法:使用沉默RNA(small interfering RNAs,siRNAs)抑制肝细胞的DPP4。为了确保siRNAs能达到合适的目标,研究人员将其黏附于特定的糖分子(与肝脏亲和)上。

“我们发现,DPP4会与脂肪细胞表面的分子互作,刺激炎症反应。如果我们能够阻断这一互作,我们将有机会抑制DPP4酶的活性,从而减缓炎症和胰岛素抵抗。” Tabas强调道。这项研究为治疗2型糖尿病、心脏代谢障碍提供了新靶点。

参考资料:

Belly fat promotes diabetes under orders from liver

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  • Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance

    Obesity-induced metabolic disease involves functional integration among several organs via circulating factors, but little is known about crosstalk between liver and visceral adipose tissue (VAT)1. In obesity, VAT becomes populated with inflammatory adipose tissue macrophages (ATMs)2,3. In obese humans, there is a close correlation between adipose tissue inflammation and insulin resistance4,5, and in obese mice, blocking systemic or ATM inflammation improves insulin sensitivity6,7,8. However, processes that promote pathological adipose tissue inflammation in obesity are incompletely understood. Here we show that obesity in mice stimulates hepatocytes to synthesize and secrete dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), which acts with plasma factor Xa to inflame ATMs. Silencing expression of DPP4 in hepatocytes suppresses inflammation of VAT and insulin resistance; however, a similar effect is not seen with the orally administered DPP4 inhibitor sitagliptin. Inflammation and insulin resistance are also suppressed by silencing expression of caveolin-1 or PAR2 in ATMs; these proteins mediate the actions of DPP4 and factor Xa, respectively. Thus, hepatocyte DPP4 promotes VAT inflammation and insulin resistance in obesity, and targeting this pathway may have metabolic benefits that are distinct from those observed with oral DPP4 inhibitors.

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