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腹部脂肪过多增加糖尿病风险?Nature:与肝脏有关!

2018/03/26 来源:生物探索
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导读
腹部脂肪堆积过多,会增加胰岛素抵抗、2型糖尿病的风险,因为它们会引发炎症。现在,科学家们发现,这种炎症的产生与肝脏有关。更重要的是,他们还构思了一种利用已有口服降糖药控制脂肪炎症的方法。


图片来源:16sucaiwang

3月21日,《Nature》期刊最新发表一篇题为“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章,揭示了一种由肝脏细胞分泌的关键酶——DPP4,会通过血液流向腹部脂肪,最终引发炎症、胰岛素抵抗(2型糖尿病的核心问题)。

这一研究由哥伦比亚大学Irving医学中心(CUIMC)的Ira Tabas教授带领团队完成。同时,他们带来了“好消息”:以小鼠为模型证实,可以通过抑制DPP4酶缓解炎症反应。即便这些小鼠依然肥胖,腹部炎症的减缓同样可以改善胰岛素抵抗能力。

此外,尚未发表的数据揭示,这一通路同样存在于人体。“如果我们能够开发出靶向肝脏DPP4酶的药物,将有望为由肥胖引发的2型糖尿病带来新的治疗策略。” Ira Tabas教授表示,“至少临床前模型表明,特异性抑制肝脏细胞的DPP4,可以治疗胰岛素抵抗。


图片来源:Nature(doi:10.1038/nature26138)

DPP4抑制剂

DPP4抑制剂(gliptins)是一类口服降糖药,可以抑制DPP4(干扰刺激胰岛素产生的激素),提高胰岛素水平、降低血糖。目前,全球已上市多种DPP4抑制剂。但是,让研究团队意外的是,这些药物对于肥胖小鼠腹部脂肪的炎症并没有效果。

“gliptins会抑制血液中的DPP4,所以理论上,它们应该可以预防脂肪炎症。” Tabas解释道,“但是,事实并非如此。”

Tabas认为,gliptins这一缺陷的原因可能因为它们靶向的是肠道而不是肝脏。当研究人员选择性阻断肝脏细胞内DPP4酶表达,可以减少脂肪炎症,改善胰岛素抵抗,同时降低血糖。这些结果表明,如果DPP4抑制剂能够重新靶向肝细胞、并远离肠道,则可能更有效。

将DPP4抑制剂直接送至肝脏

理论上,已有的DPP4抑制剂能够被“重新定向”——将药物包裹进纳米小颗粒中,随后被特异性运送至肝脏组织。

但是,Tabas团队正在尝试另一种方法:使用沉默RNA(small interfering RNAs,siRNAs)抑制肝细胞的DPP4。为了确保siRNAs能达到合适的目标,研究人员将其黏附于特定的糖分子(与肝脏亲和)上。

“我们发现,DPP4会与脂肪细胞表面的分子互作,刺激炎症反应。如果我们能够阻断这一互作,我们将有机会抑制DPP4酶的活性,从而减缓炎症和胰岛素抵抗。” Tabas强调道。这项研究为治疗2型糖尿病、心脏代谢障碍提供了新靶点。

参考资料:

Belly fat promotes diabetes under orders from liver

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