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肖意传组报道系统性红斑狼疮病理调节的新机制 | Nature子刊

2018/03/22 来源:BioArt
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导读
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种由多因素引起的自身免疫性疾病,主要表现为患者体含有大量的抗自身免疫性抗体,这些抗体通过攻击自身组织器官导致机体的炎症性损伤。


doi:10.1038/s41467-018-03530-3

本文转载自“BioArt”。

浆细胞——一种终末分化的B细胞,是体内抗体产生的唯一来源,在SLE病理进程中发挥了非常重要的调节作用,然而B细胞是通过何种分子机制调节其自身的活化与抗体的产生并不十分清楚。之前的遗传相关性分析表明,E3泛素连接酶PELI1基因的多态性与中国汉族人群的SLE的发病具有明显的相关性【1】,且有研究表明Peli1在小鼠和人的B细胞中是高表达的【2】,提示Peli1可能通过B细胞参与了SLE的病理调节作用。

3月19日,Nature Communications在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院(暂名)肖意传研究组题为 Peli1 negatively regulates noncanonical NF-κB signalling to restrain systemic lupus erythematosus 的研究论文,报道了E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮中的关键作用,研究表明Peli1的缺失影响了NIK的泛素化降解作用,导致NIK的堆积与非经典NF-κB信号通路过度活化,从而促进了抗自身抗体的大量分泌及自身免疫性炎症的发生发展。

由于B细胞在SLE病理过程中的关键作用,目前临床上针对SLE的治疗或相关的临床试验大多是基于抑制B细胞的功能或抗体分泌来进行设计的,这其中包括一种被FDA批准的Belimumab。Belimumab是一种特异性拮抗B细胞表面BAFFR(B cell-activating factor Receptor)的单克隆抗体,其作用机制通过阻断来自BAFF诱导的非经典NF-κB信号通路的活化,进而抑制B细胞自身抗体的产生【3,4】。

以往的研究已经表明非经典NF-κB信号通路是介导B细胞抗体产生的关键通路,其在B细胞中的活化主要来自于BAFF,CD40L, APRIL等的刺激,使得细胞内的关键蛋白激酶NIK的大量堆积,并进一步活化下游信号通路,促进p52与RelB入核【5】。目前在临床上使用的Belimumab虽然对SLE有一定的疗效,然而相应效果并不佳,推测原因可能是这个抗体仅仅只是阻断了来自BAFF的刺激信号,其他诸如CD40L,APRIL等刺激诱导的非经典NF-κB信号通路的活化并不受影响,导致其对体内抗体分泌的抑制作用有限。

在最新的这项研究中,肖意传研究员团队利用遗传小鼠模型和病人数据验证,揭示Peli1通过负调节非经典NF-κB信号通路以抑制B细胞的自身抗体的产生与系统性红斑狼疮的发病。Peli1在B细胞中缺失后可显著促进了B细胞的活化与抗体的产生,此外,Peli1缺失后促进了小鼠SLE的病理指征,包括更多的IgG在肾小球的沉积,以及血清中检测到更多的抗核抗体和抗自身抗体。进一步的分子机制研究发现,Peli1是非经典NF-κB信号通路关键蛋白激酶NIK的特异性的E3泛素连接酶,并介导了NIK的K48连接的多聚泛素化与降解作用,因此,当Peli1缺失后,B细胞中NIK会大量积累,并持续活化非经典NF-κB信号通路,由此促进了B细胞的活化与自身抗体的产生(下图)。


Peli1调节非经典NF-κB信号通路的分子机制

更为重要的是,利用临床SLE病人样本也证明了病人外周血单核细胞(peripheral mononuclear cells, PBMC)中PELI1的表达与SLE的病理评分及血清中IgG浓度等呈现负相关性,且PELI1低表达的病人PBMC中NIK与p52的蛋白水平较高表达PELI1病人显著增加,进一步证明了PELI1负调节人非经典NF-κB信号通路SLE病理的作用。

事实上,此项研究成果是肖意传研究员之前一系列研究工作的延续,在针对E3泛素连接酶Peli1的研究中,肖意传研究员发现其调节小胶质细胞活化与中枢神经系统自身免疫性炎症的作用【6】,以及参与发现了Peli1负调节T细胞中c-Rel的泛素化降解作用与自身免疫性炎症的分子机制【2】。在之前的研究中就已经发现Peli1在B细胞中是高表达的,而本研究也是基于此揭示了Peli1在B细胞中的调节功能与作用机制。

目前SLE的临床治疗手段仍十分有限,因此关于Peli1调控机制的解析也将有助于我们对于SLE发生发展的病理机制进一步了解,为SLE的治疗提供新的策略,并可将PELI1作为一个潜在的治疗靶点用于SLE疾病的小分子药物开发,因此对于SLE的临床研究与治疗具有重要意义。

据悉,该研究得到了来自上海交通大学医学院附属新华医院黄新芳教授,上海交通大学医学院附属仁济医院沈楠教授,江苏大学附属医院毛朝明教授,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌教授,浙江大学生命科学研究院靳津教授,美国 MD Anderson Cancer Center 孙少聪教授等大力帮助,肖意传研究员为论文的通讯作者。

参考资料:

1. Chen, F.R., et al. Association of PELI1 polymorphisms in systemic lupus erythematosus susceptibility in a Chinese population. Lupus. 24, 1037-1044 (2015).

2. Chang, M. et al. The ubiquitin ligase Peli1 negatively regulates T cell activation and prevents autoimmunity. Nat. Immunol. 12, 1002–1009 (2011).

3. Stohl, W. & Hilbert, D.M. The discovery and development of belimumab: the anti-BLyS-lupus connection. Nat. Biotechnol. 30, 69-77 (2012).

4. Navarra, S.V. et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 377, 721–731 (2011).

5. Sun, S.C. The noncanonical NF-κB pathway. Immunol. Rev. 246,125–140 (2012).

6. Xiao, Y. et al. Peli1 promotes microglia-mediated CNS inflammation by regulating Traf3 degradation. Nat. Med. 19, 595-602 (2013).

通讯作者简介

肖意传,研究员,博士生导师。中国科学院上海营养与健康研究院(暂名)“炎症与分子免疫学”实验室负责人。2010年毕业于中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所,获得理学博士学位。2010年至2015年在美国德州大学安德森癌症研究中心(MD Anderson Cancer Center)免疫系从事博士后研究。回国后,实验室聚焦蛋白质翻译后修饰的动态调控,系统研究其在正常生理与病理状态下免疫细胞活化调节的分子机理,并进一步影响其在炎症、自身免疫性疾病与抗肿瘤免疫等病理过程中的调控机制,进而探索与开发相应的免疫干预治疗新策略。近年来在相关领域以通讯/第一作者先后在Nat Med,J Exp Med,Nat Commun等杂志发表研究论文,并荣获多项奖励。2015年入选中组部“青年千人计划”,并获得优先支持。现任中国病理生理学会受体专业委员会青年委员,Acta Biochimica et Biophysica Sinica期刊编委。

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