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Cell:80年后,科学家们发现了红细胞生成的新机制

2018/03/23 来源:生物探索
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导读
通过深入研究一种罕见的先天性遗传病——先天性纯红细胞再生障碍性贫血(又称Diamond-Blckfan综合征,DBA),来自于波士顿儿童医院的科学家们找到了红细胞生成的新机制,并有望为这一罕见疾病带来新的基因疗法。


近期,《Cell》期刊在线发表了一篇题为“Ribosome Levels Selectively Regulate Translation and Lineage Commitment in Human Hematopoiesis”的文章,第一次揭示:细胞内主管蛋白质生产的“车间”——核糖体(ribosomes)与造血干细胞分化有关联。


DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.036

横跨80年的研究

1938年,波士顿儿童医院的Louis Diamond博士、Kenneth Blackfan博士首次描述了Diamond-Blckfan综合征,这一严重、罕见的血液疾病典型的症状是贫血——红细胞生成受阻,从而影响全身的氧气输送。

40年前,波士顿儿童医院的David Nathan博士认为,这种疾病会特异性地影响血液干细胞生成成熟红细胞的过程。此后10年,同样在波士顿儿童医院工作的Stuart Orkin博士发现一种名为GATA1的蛋白质,证实它是负责血红蛋白(hemoglobin)生成的关键因子,后者是红细胞不可或缺的蛋白。

有意思的是,近年来,遗传分析显示,一些DBA患者携带有阻碍GATA1表达的突变基因。现在,“DBA致病机制”谜题的最后一部分由波士顿儿童医学的科学家们揭开。

“这一疾病在医院已有多年的研究历史。”团队负责人、血液学及肿瘤学家 Vijay Sankaran教授强调道,“现在,我们可以进入下一步——治疗。”

从天然的错误中找到答案

先前的研究已经表明,许多Diamond-Blckfan综合征患者都携带有核糖体蛋白基因突变。但是问题是:这些突变与GATA1蛋白有关联是否有关联?为什么仅仅影响红细胞的成熟?对于DBA患者,其他血液细胞,例如血小板、T细胞和B细胞,即便同样携带突变,依然发育良好。

“核糖体突变到底是改变其组成还是数量?这一直存在争议。” Sankaran解释道。现在,他们知道,答案是后者。


图片来源:Cell期刊

通过分析Diamond-Blckfan综合征患者的血液细胞样本,Sankaran团队发现,血细胞前体细胞内的核糖体数量直接影响细胞有效表达GATA1蛋白(血红蛋白生成、红细胞发育的关键元素)。

Sankaran团队终于将所有的“碎片”拼成完整的图——前体细胞内核糖体数量的减少,会遏制GATA1蛋白的表达,最终阻止其分化生成正常的红细胞。

基因治疗

新发现支持了一种假设,即造血祖细胞的GATA1蛋白有助于刺激它们分化成红细胞。如果没有足够的核糖体支撑GATA1蛋白的表达,这些祖细胞将无法启动红细胞发育的信号。

Sankaran相信,这一结果给予了“基因治疗纠正GATA1缺陷”的机会。他们希望能够验证这一假设。尽管骨髓移植可以治疗Diamond-Blckfan综合征,但是Sankaran认为,基因治疗有一定的优势,因为它利用患者自己的细胞(经过改造),避免了移植潜在的免疫排斥风险。

“重要的是,我们能够从患者身上找到发育生物学的秘密。遗传的错误让我们有机会解析复杂的健康机制,并从中找到关联。” Sankaran总结道。

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