Science:清除累积的蛋白质,让衰老细胞“年轻化”
2018/03/20
溶酶体是分解蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的细胞器。近期,来自于斯坦福大学的科学家们发现,这一特殊细胞器能够让神经干细胞保持年轻!而且,刺激溶酶体可以让衰老的休眠干细胞清除累积的蛋白质,从而恢复细胞活力。


图片来源:网络

在成年大脑中,神经干细胞(NSC)包含两种类型——静止的和活跃的干细胞,它们发挥着不同作用。让科学家们意外的是,3月15日发表于《Science》期刊的一篇研究揭示,年轻、静止的神经干细胞存储了大量蛋白质聚合物。

而且,这些聚合物多存在于溶酶体中。随着年龄的增长,细胞溶酶体处理聚合物的能力会下降,响应“制造新神经元”信号的能力也会减弱。来自于斯坦福大学Paul F. Glenn衰老生物学中心的遗传学教授Anne Brunet带领团队证实,恢复溶酶体的正常功能可以让细胞“重返”年轻。


DOI: 10.1126/science.aag3048

意外发现

Anne Brunet团队以小鼠为模型,发现年轻的神经干细胞内有蛋白质聚合物。这让他们很意外,部分原因是因为类似的蛋白累积多与神经衰退性疾病有关,例如阿尔兹海默症。

“最初,休眠或者静止的神经干细胞被认为是一种非常原始的细胞类型,等待被激活。但是,现在最新的结果却表明,它们的蛋白累积过程比激活的干细胞还活跃,而且,这一累积会随着年龄的增长而继续增加。” Anne Brunet解释道。他们发现,如果移除累积的蛋白聚合物,可以提高细胞的活力、促进新神经元的产生。

研究过程

具体而言,他们从年轻、年老小鼠的大脑中分离出几类细胞群,包括休眠的神经干细胞、活跃的神经干细胞以及来源于活跃神经干细胞的神经祖细胞。结果显示,静止的干细胞多表达与溶酶体有关的基因,而激活的干细胞更倾向于表达与蛋白酶体有关的基因。

随后,研究团队向静止、活跃的干细胞添加了一种与蛋白聚合物特异性结合的染料。结果发现,静止的神经干细胞染色更明亮,即便这类细胞的蛋白质产量较低。同时,相对于激活的神经干细胞,静止神经干细胞体内的溶酶体处理累积蛋白质的速度相对较慢。

此外,研究团队还证实,通过激活年老细胞的溶酶体或者让它们处于“饥饿”状态(限制蛋白质的生产),能够恢复细胞的活力。

面对细胞衰老,我们依然面临很多未知——哪类蛋白质更容易聚集?为什么被激活的神经干细胞更倾向于蛋白酶体而不是溶酶体?年轻细胞内的蛋白累积是好是坏?激活衰老细胞的重要元件是什么?这也是Anne Brunet团队接下来想解开的谜团。

参考资料:

Clearing clumps of protein in aging neural stem cells boosts their activity

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  • Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging

    In the adult brain, the neural stem cell (NSC) pool comprises quiescent and activated populations with distinct roles. Transcriptomic analysis revealed that quiescent and activated NSCs exhibited differences in their protein homeostasis network. Whereas activated NSCs had active proteasomes, quiescent NSCs contained large lysosomes. Quiescent NSCs from young mice accumulated protein aggregates, and many of these aggregates were stored in large lysosomes. Perturbation of lysosomal activity in quiescent NSCs affected protein-aggregate accumulation and the ability of quiescent NSCs to activate. During aging, quiescent NSCs displayed defects in their lysosomes, increased accumulation of protein aggregates, and reduced ability to activate. Enhancement of the lysosome pathway in old quiescent NSCs cleared protein aggregates and ameliorated the ability of quiescent NSCs to activate, allowing them to regain a more youthful state.

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