认知或改写!2型糖尿病存在其他致病原因 | Cell子刊
2018/03/19
长期以来,胰岛素抵抗和升高的血糖水平被认为是导致2型糖尿病的原因。然而,在最新发表的一项研究中,科学家们提供的证据表明,事实可能与“先前的认知”大不相同!


图片来源:Cell Metabolism(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.003)

3月15日,发表在Cell Metabolism上题为“Elevated Levels of the Reactive Metabolite Methylglyoxal Recapitulate Progression of Type 2 Diabetes”的论文称,在果蝇中,是代谢物甲基乙二醛(methylglyoxal,MG)水平的升高导致了典型的糖尿病代谢紊乱,以及胰岛素抵抗、肥胖和血糖水平升高。

2型糖尿病是一种典型的中年或老年糖尿病,会导致严重的并发症,包括患心脏病和中风的风险升高,以及严重的眼睛、神经和肾脏损伤等。先前,这些危险的晚期效应被认为是由高血糖引起的,且当利用药物使高血糖水平降低时,心肌梗塞和中风的发生率以及其他并发症会并行地减少。

然而,参与这项新研究的Peter Nawroth表示,上述观点并不是在所有时候都完全适用。近年来,大量的临床试验表明,尽管使用药物将血糖水平降低至低于糖尿病阈值,但许多患者还是遭受了典型的糖尿病并发症——神经和肾脏损伤。这表明, 2型糖尿病可能存在“独立于胰岛素和葡萄糖的致病原因”。

此前,Nawroth等曾在2型糖尿病患者中观察到高水平的葡萄糖代谢物MG。迄今为止,医生们认为这是血糖水平升高的结果。同时,由于MG会对蛋白质造成损伤,因此,教科书认为它一定是导致典型糖尿病损伤的“罪魁祸首”之一。然而,根据最近的研究结果,Nawroth等现在对这一系列事件表示怀疑。

根据先前的研究,当大鼠通过食物被喂以MG后,它们会产生许多典型的糖尿病症状,包括胰岛素抵抗。基于此,Nawroth等计划调查长期升高MG浓度对机体的影响。他们选择了果蝇作为研究模型。


Flies are an established model to study energy metabolism. The body fat of this fly is labelled with GFP ("green fluorescent protein"). Credit: The German Cancer Research Center

领导该研究的Aurelio A. Teleman解释道:“虽然果蝇与人类之间的关系并不密切,但它们的能量代谢在进化的早期就发展起来了,因此,针对果蝇的研究结果是有意义的,且通常能够被转化到哺乳动物和人类中。”

具体来说,研究中,利用基因工程手段,科学家们关闭了果蝇体内分解MG的酶。这使得MG在果蝇体内积聚。很快,果蝇产生了胰岛素抵抗,之后,变得肥胖;当成长到较高的年龄时,它们的葡萄糖水平也会被打乱。


图片来源:Cell Metabolism

Teleman认为,该研究表明,增加MG水平足以触发胰岛素抵抗和典型的糖尿病代谢紊乱,同时,实验结果也明确证实,MG并不是2型糖尿病的结果,而是它的原因MG is not the consequence but rather the cause of type 2 diabetes)。

此外,这一发现还反过来提出了一个问题:什么可能会导致MG水平升高?对此,Teleman表示:“现在,我们还不清楚,为什么会这样。这将是我们未来研究的重要方面。MG的产生和分解受许多代谢过程的影响。我们必须更好地理解这些过程。同时,我们还要抓紧在小鼠中开展研究。”

参考资料:

Are high blood glucose levels an effect rather than the cause of diabetes?

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  • Elevated Levels of the Reactive Metabolite Methylglyoxal Recapitulate Progression of Type 2 Diabetes

    The molecular causes of type 2 diabetes (T2D) are not well understood. Both type 1 diabetes (T1D) and T2D are characterized by impaired insulin signaling and hyperglycemia. From analogy to T1D, insulin resistance and hyperglycemia are thought to also play causal roles in T2D. Recent clinical studies, however, found that T2D patients treated to maintain glycemia below the diabetes definition threshold (HbA1c < 6.5%) still develop diabetic complications. This suggests additional insulin- and glucose-independent mechanisms could be involved in T2D progression and/or initiation. T2D patients have elevated levels of the metabolite methylglyoxal (MG). We show here, using Drosophila glyoxalase 1 knockouts, that animals with elevated methylglyoxal recapitulate several core aspects of T2D: insulin resistance, obesity, and hyperglycemia. Thus elevated MG could constitute one root cause of T2D, suggesting that the molecular causes of elevated MG warrant further study.

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