Cell:吃药也得遵照“生物钟”,时间决定疗效
2018/03/14
为什么有些药物的用药时间非常重要?最新发表在Cell杂志上的一篇关键论文做出了解释。原来,生物钟在其中发挥了重要作用。

血脑屏障(The blood brain barrier,BBB)由血管内皮细胞间的紧密连接( tight junctions)组成,阻隔大脑和身体的其他部分。从好的方面来说,BBB能够使有害的毒素和细菌远离大脑,但它也会阻止许多用于治疗脑部疾病的药物进入大脑。

开发用于治疗大脑和中枢神经系统疾病的药物的一个关键障碍是,设计出一种能有效通过血脑屏障的通道。尽管提高药物剂量能够有所帮助,但这种策略会为其他器官带来风险。


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.017)

3月8日,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的神经学教授Amita Sehgal带领的团队在题为“A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux”的论文中发现,果蝇血脑屏障的渗透率在夜间高于白天,且这种昼夜节律是由“血脑屏障内支持细胞(support cells)中的一个分子时钟”控制的。

利用一种染料,Sehgal教授研究组发现,血脑屏障中的传输时钟信号(transmitting clock signals)需要缝隙连接(gap junctions),而这种连接的表达是周期性的。在夜间,镁会穿过这些连接,降低它在细胞中的浓度(该浓度与致密血脑屏障的形成有关),进而允许物质渗透到大脑中。

为了测试基于这种周期性的渗透性,在夜间进行大脑药物给药是否会带来更好的结果,科学家们给有癫痫倾向的突变果蝇提供了抗癫痫药物phenytoin。结果显示,虽然在昼夜循环过程中癫痫的发病率没有变化,但与白天服用phenytoin的果蝇相比,夜间服用该药的果蝇在癫痫发作后用于恢复的时间更短。


图片来源:Cell

Sehgal教授说:“尽管过去有研究表明,血脑屏障的开放在24小时内会出现波动;但我们首次看到了这种屏障存在生物钟的直接证据。

总结来说,这些发现表明,对于作用于大脑的药物而言,给药时间是需要特别考虑的。据悉,基于这项成果,科学家们也在开发一类用于调节血脑屏障生物钟的药物。

参考资料:

Newfound Clock in Blood Brain Barrier of Fruit Flies Regulates Daily Permeability

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  • A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux

    Endogenous circadian rhythms are thought to modulate responses to external factors, but mechanisms that confer time-of-day differences in organismal responses to environmental insults/therapeutic treatments are poorly understood. Using a xenobiotic, we find that permeability of the Drosophila “blood”-brain barrier (BBB) is higher at night. The permeability rhythm is driven by circadian regulation of efflux and depends on a molecular clock in the perineurial glia of the BBB, although efflux transporters are restricted to subperineurial glia (SPG). We show that transmission of circadian signals across the layers requires cyclically expressed gap junctions. Specifically, during nighttime, gap junctions reduce intracellular magnesium ([Mg2+]i), a positive regulator of efflux, in SPG. Consistent with lower nighttime efflux, nighttime administration of the anti-epileptic phenytoin is more effective at treating a Drosophila seizure model. These findings identify a novel mechanism of circadian regulation and have therapeutic implications for drugs targeted to the central nervous system.

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