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Nature:找出能延缓多种衰老相关疾病的药物

2018/03/12 来源:生命奥秘/张洁
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导读
Ilaria Bellantuono和12位共同签署人认为,仅延长寿命是不够的。我们需要开发疗法,提高对多种年龄相关疾病的抵御能力。


衰老研究往往倾向于关注寿命,而非健康年数。

本文转载自“生命奥秘”。

到2050年,60岁以上的人将达到20亿,占总人口的22%。而在2015年,这个数字仅为12%。对于许多人来说,更长的寿命将意味着更长时间的慢性疾病,如关节炎、2型糖尿病、癌症和阿尔茨海默病。

例如,在欧洲,2014年出生的女性预期寿命比2006年出生的女性的预期寿命长1.6年;对于男性来说,这个数字是2.3年。但2014年出生的女性的健康寿命要少0.7年,而男性的健康寿命增长则为0(图:更长时间的健康/疾病?)。随着这一趋势的继续,医疗保健和其它费用预计将飙升。

一类名为geroprotectors的药物可能能够延缓与年龄有关的疾病(multimorbidity,多发病),并增强复原力。在各种动物模型中,这类药物可以有效缓解心脏、肌肉和免疫系统等问题。2014年,研究人员报告了该药物对65岁以上人群的首次临床试验结果:药物RAD001增强了老年人对流感疫苗的免疫应答。

虽然目前已有200多种化合物被归类为geroprotectors,但多种因素导致这些药物迟迟未进入临床。

这里我们列出了加快这类药物临床转化所需的三个步骤。在过去三年中,学术界和工业界科学家、临床医生和监管机构形成联盟,共同推动COST Action BM1402:MouseAGE计划。该计划获得欧盟资助,联合了全球衰老领域专家,旨在在小鼠模型上研究衰老和衰老相关疾病的临床干预手段。

成熟的领域

在过去十年中,科学家已更为深入理解了对伴随着年龄增长而发生的人体生理变化。

一些与年龄相关的疾病,包括糖尿病、帕金森病和阿尔茨海默病似乎都有共同的发病机制。对400多项关于人和动物模型的研究进行的回顾表明,六种衰老相关疾病的共同机制包括:DNA损伤,如由自由基引起的损伤;细胞衰老(细胞停止分裂并开始分泌炎性因子);或炎症和自噬(细胞器的退化和错误折叠的蛋白质等)。

这可以解释为什么65岁以上的人比年轻人同时发生多种疾病的风险更高。例如,在美国,超过65岁的糖尿病患者,10人中就有7人会死于心脏病。

人们已越来越清楚,一种与年龄有关的疾病可以加速其它疾病的发生。2014年的一项研究显示,75岁以上患有糖尿病的人未来三年发生另一种疾病的可能性比健康对照组高两倍。

另外,80岁以上的人中有四分之一到二分之一身体虚弱。身体状况不佳使他们难以从感染、跌倒或其它轻微压力源中恢复过来。目前尚不清楚多发病是否会导致身体虚弱,或身体虚弱是否会导致多发病,还是这两者是独立的。

到目前为止,老化研究主要集中在单一疾病或延迟死亡上。这意味着,科学家们忽视了一个重要的事实:衰老的基本机制可以作为治疗或预防几种与年龄有关的疾病的靶标。更值得指出的是,多发病患者同时服用多种药物后,通常会出现不良反应。

三步转化

过去几年对小鼠的研究表明,延缓多种组织的衰退和疾病的发生是可能的。雷帕霉素、二甲双胍或降解物(可清除衰老细胞)等药物可减缓白内障、骨关节炎、骨质疏松症和肌肉质量减少的发生,并改善心脏功能。

如果想让这些药物在人身上发生这些作用,则必须取得三项进展:

标准化定义。开发临床药物时,开发者必须首先确定适应症——使调查人员获得授权,以测试该药物在人体上的作用。像国际老年医学和老年病学协会(International Association of Gerontology and Geriatrics)这样的专业组织必须就多发病和虚弱的定义达成一致。WHO和美国医疗保险和医疗补助服务中心(US Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)等机构需要接受这一共识。(CMS的定义决定着人们是否可以就特定疾病申请医疗保险报销。)

事实上,目前还没有关于多发病的标准定义。一些研究人员采用这个术语(多发病)来描述两种及以上,或5种,或13种等疾病的同时发生。这些复杂情况导致人们很难对它们进行比较研究,并确定哪些疾病更有可能同步发生。

标准化定义将需要:确定5种或10种疾病负担最大的、与年龄有关的疾病,并按重要性排序;这些疾病中,哪几种最有可能一起发生;每个疾病相对于其它疾病的发生时间、先后顺序;并确定可能的共同机制。

同样,尽管临床医生和研究人员普遍认为“虚弱”作为临床术语具有重要作用,但关于身体“虚弱”的定义也尚未达成共识。关于虚弱,也没有标准化的评估。有些人认为,如果一个人表现出以下三项及以上的特征——衰弱、缓慢、体力活动水平低、疲惫和无意的体重减轻,那么他就是虚弱。一种更为定量的方法试图通过“虚弱指数”(包括听力丧失、情绪低落和痴呆)来评价虚弱程度。

在过去3年左右,至少有6大国际社会召开了会议,试图鼓励科学家和临床医生就“虚弱”的定义达成共识。这些机构包括国际老年医学和老年病学协会(International Association of Gerontology and Geriatrics)以及国际营养和老化学院(International Academy of Nutrition and Aging)等。在WTO、FDA或欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)等协调机构的领导下,这一进程将加速。

改善动物模型。虽然现在有很多模型,包括2型糖尿病、阿尔茨海默病、中风、心血管疾病、骨关节炎和骨质疏松症的小鼠模型,但是为了节省成本和时间,科学家们通常在2至6个月大的实验小鼠上诱导疾病模型。(最常用的实验小鼠的平均寿命为22个月。)研究人员可能会敲除一个关键基因,或者移除一个特定的器官(如卵巢),以诱发疾病(如骨质疏松症)。这意味着细胞衰老对疾病进展的影响很少被考虑在内。

我们希望研究人员能够在老年动物上诱导疾病,构建模型。

一些研究人员提出,我们可以使用某些存在特定基因缺失而导致老化加速的小鼠品系来构建多发病模型。例如,具有DNA损伤修复基因Ercc1缺失的小鼠会发生多种组织的功能障碍。同样,我们建议在这些小鼠达到老年阶段后再诱导表型。

到目前为止,为开发针对年龄相关性多发病的小鼠模型而进行的少数尝试已经遇到了许多挑战;在某些情况下,预计会使病情恶化的基因操作(如敲入或敲除)反而会改善病情。

研究人员可能需要删除多个基因——一个或几个基因与一种或几种特定疾病相关。此外,其它物种,如狗或狒狒,也可能能够提供更好的多发病模型。

即使最后发现构建与年龄相关多发病的小鼠模型的难度很大,小鼠仍然可以用于前期测试,以确认候选药物如何发挥作用,从而观察药物对组织功能障碍的影响,并单独研究各个疾病。

事实上,建立虚弱小鼠模型可能会更容易。

2014年,一项研究中,基于虚弱评估工具的31个指标,包括抓握力、体重(而非认知),C57BL/6J小鼠出现了随年龄增长的轻度虚弱。

为了开发更严重的虚弱的模型,我们建议,就像多发病一样,研究人员可以尝试使用早衰的转基因小鼠模型。除了Ercc1敲除的品系之外,研究人员还可以使用造成过早衰老,如Werner综合征或哈钦森-吉尔福德综合征的遗传疾病小鼠模型,但前提是要在12个月以上的小鼠身上进行基因缺失诱导。我们还希望研究人员可以使用衰老的基本机制(如炎症或端粒维持)被破坏的模型。例如,具有严重短端粒的某些端粒酶被敲除小鼠在达到6-12个月龄时会发生多种疾病。

在所有这些努力中,我们鼓励研究人员尝试评估老年人对临床相关压力源,如固定治疗、手术、化疗或放疗的康复能力。

统一指标。在临床前试验和临床中评估geroprotectors需要研究人员确定在模型生物体和患者中以哪些特征作为指标。

我们建议研究者首先关注药物对虚弱的疗效的评估,从而能够设计出耗时短、成本低的临床试验。我们还敦促研究人员优先考虑对患者带来实际益处的测量结果,因为这将有助于通过监管部门认证。例如,测量一个人步行400米的能力比测量肌肉质量更好,因为它提高了她/他独立生活的能力。然后研究人员应该在他们的研究生物体中确定这些指标的最佳关联。

各种工具为监测体弱老年人的复原力奠定了基础。这些包括:通过询问个人的疲劳程度、疼痛和体重减轻等的定性评估,或者监测行动能力的测试,例如步行速度,或者行走一定距离需要的时间。监管当局特别可能接受将“行动能力改善”作为衡量标准。行动能力是残疾、住院时间、死亡率和医疗保健支出的良好预测指标。它易于测量,并且其与临床上有意义的变化(肌力)之间的关系很好理解。

我们还主张制定更好的动物虚弱指标。例如,检测心血管、认知、代谢、神经肌肉和肌肉骨骼以及免疫系统的健康状况,以及体重减轻,对压力源和耐力的反应等指标。基因组学和蛋白质组学则可以用来识别生物标志物,监测干预措施的早期效应。

所有这些进展都需要有能让科学家使用标准化方法进行协作的基础设施。其中一个例子是INFRAFRONTIER,一个由欧盟资助的、相互关联的、人体疾病模型小鼠功能基因组学平台。

孩子们访问日本一个养老院的一位老人。

立即行动

在未来十年内,概念验证临床研究可以证明geroprotectors在增强虚弱患者恢复能力上的价值。事实上,我们要求行业、学术科学家和监管机构,例如FDA和EMA共同合作,尽快,甚至在虚弱和多发病的标准化定义出台之前开展慢性阻塞性肺病、髋部骨折和癌症等虚弱患者的临床前试验和临床试验。

研究人员(使用诸如行动能力和住院时间等指标)可能能够在几周内展示geroprotectors的效果,而不用等待十年左右看衰老相关疾病的发生情况。如果成功的话,这些研究可以促进相关定义的标准化、模型的建立,以及相关临床试验衡量指标的制定。

许多因素都会导致geroprotectors无法进入临床来改善患者的生活。这些包括:需要许多利益相关者共同合作;行业倾向于短期关注;以及评估研究人员绩效的方式(例如,发表的论文数量比帮助学界建立定义更重要)。随着人口老龄化日益加剧,许多国家的社会和医疗保健系统将面临日益重大的压力,我们必须找条新出路。

原文检索:

Ilaria Bellantuono. (2018) Find drugs that delay many diseases of old age. Nature, 554: 293-295.

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