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王立平组揭示大脑对恐惧反应的调控机制

2018/03/05 来源:BioArt
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导读
近日,中国科学院深圳先进技术研究院麻省理工学院麦戈文联合脑认知与脑疾病研究所王立平实验室在Current Biology发表了最新研究论文,揭示了压力应激强化视觉恐惧信号处理的神经环路机制。这一机制有助于解析大脑对恐惧反应的调控机制。


“三十六策,走是上计”《南齐书·王敬则传》,形象展示了本成果的主要观点:“大脑如何主动地适应周围环境,通过对保守的神经环路的调控,进而为了生存选择恰当的防御策略”(论文第一作者李蕾及友李小金合作绘制)。

本文转载自“BioArt”。

防御行为对生物个体生存至关重要,其不同的防御行为由特定的神经环路介导【1,2】。虽然防御行为的保守性为大家共识,但是其表达程度是否收到外界环境和自身状态的调控存在争议【3】。虽然神经环路的功能可被经典的神经调控因子调控从而产生灵活多样的行为输出,其内在的神经环路机制,尤其是本能保守的防御行为的神经环路调控机制仍不清楚。 深入了解防御行为的脑机制,探索其可能存在的精准调控的内在的运算法则,将可以帮助我们深入的认识物种进化过程中大脑如何主动的适应周围环境,进而为了生存选择合适的的防御策略。

北京时间3月2日凌晨,中国科学院深圳先进技术研究院麻省理工学院麦戈文联合脑认知与脑疾病研究所王立平实验室在Current Biology杂志上发表了题为“Stress Accelerates Defensive Responses to Looming in Mice and Involves a Locus Coeruleus-Superior Colliculus Projection”的研究长文,揭示了压力应激强化视觉恐惧信号处理的神经环路机制,这一发现,将为深入揭示大脑对恐惧反应的调控机制,从神经环路结构与功能异常的角度理解精神疾病的发生机制、干预策略和治疗靶点,提供新的研究思路。


近年来,一种模拟空中捕食者的视觉危险信号范式(looming)被采用来研究本能防御行为的神经环路机制。在有窝的情况下,受到looming信号刺激的小鼠将表现出稳定的“逃跑回窝”的防御行为。

在最新的这项研究中,研究人员发现在小鼠经受过慢行压力应激之后,其防御行为的程度加剧,表现为在危险信号出现后,小鼠会更快的出现逃跑回窝的行为反应。这一现象让课题组成员非常兴奋,这表明,保守的本能防御行为的表达程度会受到外界环境/小鼠状态的影响。


图:压力激活脑干的蓝斑核团,并引起小鼠对视觉恐惧信号反应加剧。

为了解析这种现象背后详细的神经环路机制,研究人员综合利用神经环路示踪、光遗传学、药物遗传学等技术方法揭示:在压力应激下,位于脑干的蓝斑核团(locus coeruleus,LC)被激活;光遗传学技术特异性的调控LC中的去甲肾上腺素能神经元,诱发出动物的焦虑样行为,当恐惧信号袭来时,动物表现出更加显著的逃跑反应。又进一步验证:这一类神经元投射到了上丘(superior colliculus,SC),并通过SC核团的去甲肾上腺素能受体对视觉恐惧信号处理过程进行调控,加剧了动物的逃跑反应。


图:光遗传学可以时空精准的调控特定神经环路,对防御行为进行调控

本能行为的调控不仅仅对个体适应环境非常重要,也可能是一种具有广泛意义的进化驱动。压力应激对于生物过程及行为输出具有强大的影响力,并具备跨物种的保守性。蓝斑-去甲肾上腺素能系统(LC-NE)是至今研究最深入的压力相关的中枢调控系统【4-6】。蓝斑对全脑的各个区域都有广泛的投射,并对不同的生理功能,如睡眠/觉醒、注意、记忆等进行调节。但是这一复杂系统如何调动特定的投射并对不同的功能进行调控从而产生不同的行为输出,因为该核团的位于脑干的位置、超小的体积、以及广泛的下游投射等特点,一直未曾得到解答。所以说该研究借助最新的神经环路研究工具,解析了复杂的LC-NE系统通过单一神经环路的特定投射及特定的受体,对特定的行为学-防御行为进行了有效的调控。


图:广泛的NE能全脑投射(这里SC指spinal cord)【6】

据了解,该研究是王立平实验室基于前期的研究发现,取得的又一阶段性成果。2015年该实验室在国际上率先解析出一条皮层下神经环路:上丘-丘脑-杏仁核介导了视觉危险信号的处理【7】,该成果至今为止已被包括 Annual Review of Neuroscience, Nature Neuroscience在内的期刊引用多次。目前的这个成果,在上述基础上,进一步表明这种固有的、保守的神经环路可以在外界环境变化时受到特定神经环路的调控,显示出大脑在物种生存和演化的过程中可以非常恰当的选择最适宜的策略。

众多的精神疾病中,恐惧信息的处理异常比如被害妄想症、创伤后综合症等非常常见。这一发现,将为深入揭示大脑对恐惧反应的调控机制,从神经环路结构与功能异常的角度理解精神疾病的发生机制、干预策略和治疗靶点,提供新的研究思路。

据悉,王立平团队李蕾、冯晓龙和周政为论文共同第一作者,王立平教授为通讯作者。


王立平团队成员:李蕾(共同第一作者),王立平(通讯作者),周政(共同第一作者),申培磊,冯晓龙(共同第一作者)。

参考文献:

1. Tovote et al. (2015). Neuronal circuits for fear and anxiety. Nat. Rev. Neurosci. 16, 317–331.

2. Calhoon and Tye (2015) Resolving the neural circuits of anx- iety. Nat. Neurosci. 18, 1394–1404.

3. Nusbaum et al. (2017). Functional conse- quences of neuropeptide and small-molecule co-transmission. Nat. Rev. Neurosci. 18, 389–403.

4. Von Euler, U.S. (1946). Sympathin in adrenergic nerve fibres. J. Physiol. 105, 26.

5. Dahlstroem, A., and Fuxe, K. (1964). Evidence for the existence of mono- amine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons. Acta Physiol. Scand. Suppl. 232, 1–55.

6. Sara, S.J., The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition. Nat Rev Neurosci, 2009. 10(3): p. 211-23.

7. Wei et al. (2015) Processing of visually evoked innate fear by a non-ca- nonical thalamic pathway. Nat. Commun. 6, 6756.

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