突破成果!一种药物可提高卵子质量,或延长女性生育力3-6年
2018/03/01
多年来,女性一直被告知,如果在35岁(mid-30s)之前没有孩子,可能就无法生育了。近日,来自美国普林斯顿大学的科学家们鉴定出了一种能够延长线虫卵子生存能力的药物。从理论上来讲,这一药物能够将女性的生育力(fertility)延长3-6年。


图片来源:Current Biology(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.01.052)

2月22日,这项突破性成果以“Insulin Signaling Regulates Oocyte Quality Maintenance with Age via Cathepsin B Activity”为题发表在Current Biology杂志上。

领导该研究的分子生物学教授 Coleen T. Murphy说:“衰老最重要的特征之一就是在成年中期丧失生育能力。在35岁左右,女性就开始经历生育能力下降、流产率上升以及与母亲年龄相关的出生缺陷。所有这些问题都被认为是由卵子质量下降造成的,而不是卵子缺乏。

十年前,当Murphy教授回顾有关衰老和生殖健康的文献时发现,研究者们忽视了一个重要的问题,即,如何随着年龄的增长来维持卵子质量。之后,她的团队便就此展开了研究。

研究对象:线虫

研究小组长期使用一种微小的线虫(Caenorhabditis elegans)来研究长寿。这是因为,线虫与人类有很多相同的基因,包括那些驱动衰老过程的基因。几年前,Murphy等发现,线虫不仅在生殖方面表现出与人类相似的中年下降(mid-life decline),且随着年龄的增长,未受精的卵子(卵母细胞)也表现出了与人类卵子相似的质量下降。


图片来源:网络

关键蛋白:cathepsin B

为了调查发生这一现象背后的原因,研究人员重点关注了健康的年轻卵子与低质量的衰老卵子中的基因和蛋白质。在这一研究中,他们鉴定出了衰老的线虫卵母细胞中存在的一种关键蛋白——cathepsin B。而能够阻断cathepsin B的药物为测试它的作用提供了机会。

Murphy教授解释道:“阻断cathepsin B会带来至少3种可能性:1)该蛋白只是卵母细胞的无效标志物,在这种情况下,阻断它是没有作用的;2)该蛋白表达的增加是对抗衰老影响的代偿机制(compensatory mechanism),在这种情况下,阻断它的活性会使情况变得更糟;3)该蛋白的表达本身就是导致卵子质量下降的部分原因,在这种情况下,阻断它将有助于减缓与衰老有关的卵子质量衰退。”

喜人结果:可提高卵子质量

研究中,第一部分的实验证实,用药物阻断cathepsin B后,经处理的线虫在对照组线虫丧失健康卵子很久之后,依然含有健康的卵子。这表明,第三种可能性是正确的。

不过,在以上实验中,科学家们是在线虫生殖窗口期开始时at the beginning of the worms'reproductive window,相当于青春期)使用的药物,因此,即便药物有效,对成年女性也没有帮助。


左图显示,线虫在生殖窗口期开始时(线虫成年期的第1天)具有健康的、近似方形的未受精的卵子。右图(上)显示,未接受治疗的线虫在成年期第7天时携带了异常小的、畸形的卵子。右图(下)显示,在成年期第7天时,接受了cathepsin B抑制剂处理的线虫仍然拥有健康的、近似方形的卵子。Credit: Princeton University

Murphy教授说:“我们想要的一种药物是,女性可以在35岁的时候使用它,让仍存在的卵母细胞得到保护。这也是我们紧接着要尝试的事情。”

在接下来的实验中,论文的共同第一作者Nicole M. Templeman一直等到线虫生长到生殖窗口期的一半线虫成年期的第3天,相当于女性30出头的时候)才用cathepsin B抑制剂对它们进行了处理。结果是非常让人欣喜的,因为再次看到了被处理线虫和对照组线虫之间的明显差异。

研究证实,即便是在后期给药也能提高线虫的卵子质量。同时,完全敲除cathepsin B基因的另一项实验也成功使线虫的生育力扩大了约10%。如果应用于人类,这可能相当于生殖周期延长3-6年。

“看到这样的结果,Nicole非常克制,但是我跳了起来。” Murphy教授回忆道。


Murphy教授团队(Credit: Denise Applewhite, Princeton University)

重要意义:延缓生殖能力丧失

事实上,很多人很难相信“微小的线虫与哺乳动物有任何共同之处”,更别说是人类了。令人高兴的是,Murphy教授等还发现,影响线虫卵母细胞的cathepsin B在奶牛中也发挥了同样的作用。但她也强调,cathepsin B抑制剂还远未准备好用于人体测试。

未参与该研究的生物医学副教授Sean Curran说:“这是一项非常重要的研究。生殖能力下降是衰老的一种标志,尽管它很普遍,但延缓生殖能力丧失的干预手段一直是缺乏的。Murphy教授及其同事明确鉴定出了一个药物学靶点,可用于抑制伴随年龄增长而来的生育能力下降。”

参考资料:

Fertility breakthrough: New research could extend egg health with age

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  • Insulin Signaling Regulates Oocyte Quality Maintenance with Age via Cathepsin B Activity

    A decline in female reproduction is one of the earliest hallmarks of aging in many animals, including invertebrates and mammals [1, 2, 3, 4]. The insulin/insulin-like growth factor-1 signaling (IIS) pathway has a conserved role in regulating longevity [5] and also controls reproductive aging [2, 6]. Although IIS transcriptional targets that regulate somatic aging have been characterized [7, 8], it was not known whether the same mechanisms influence reproductive aging. We previously showed that Caenorhabditis elegans daf-2 IIS receptor mutants extend reproductive span by maintaining oocyte quality with age [6], but IIS targets in oocytes had not been identified. Here, we compared the transcriptomes of aged daf-2(−) and wild-type oocytes, and distinguished IIS targets in oocytes from soma-specific targets. Remarkably, IIS appears to regulate reproductive and somatic aging through largely distinct mechanisms, although the binding motif for longevity factor PQM-1 [8] was also overrepresented in oocyte targets. Reduction of oocyte-specific IIS targets decreased reproductive span extension and oocyte viability of daf-2(−) worms, and pqm-1 is required for daf-2(−)’s long reproductive span. Cathepsin-B-like gene expression and activity levels were reduced in aged daf-2(−) oocytes, and RNAi against cathepsin-B-like W07B8.4 improved oocyte quality maintenance and extended reproductive span. Importantly, adult-only pharmacological inhibition of cathepsin B proteases reduced age-dependent deterioration in oocyte quality, even when treatment was initiated in mid-reproduction. This suggests that it is possible to pharmacologically slow age-related reproductive decline through mid-life intervention. Oocyte-specific IIS target genes thereby revealed potential therapeutic targets for maintaining reproductive health with age.

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