重要里程碑!科学家利用人多能干细胞造出“人工肾”
2018/02/15
据统计,每年全世界有260万人接受透析或者肾移植治疗终末期肾病(ESKD),不幸的是,大约有220万人死于ESKD。肾脏移植供不应求,长期透析患者的平均预期寿命仅为10年。因此迫切需要找到防止慢性肾病恶化到ESKD的治疗方法。近日,曼彻斯特大学的研究人员利用人多能干细胞(hPSCs)制造出“人工肾”,成为肾脏疾病治疗发展的一个重要里程碑。


这项研究由曼彻斯特大学的Sue Kimber教授和Adrian Woolf教授领导,研究结果发表在《Stem Cell Reports》杂志上。

人类肾脏的发育开始于胚胎第3周,它的结构发育要经历相互联系、重叠、交叉这三个阶段,即前肾、中肾、后肾的发育形成阶段。其中,前肾出现于胚胎第3周,到了第5周就通过细胞凋亡而退化、消失了,与此同时中肾开始发育,到了第12周时会经历与前肾同样的过程——退化、消失。后肾也称为永久肾,是出生后行使功能的肾脏,在胚胎第5周开始生长、发育,第10周时出现泌尿功能,随着胚胎发育逐渐完善,尿量随之逐渐增加。

鉴于肾脏疾病可能是由子宫内遗传变异引起的,研究人员迫切需要更好地了解人类肾脏的发展。虽然小鼠模型已经为发育机制提供了丰富的信息,但它们并不总能准确的表现人类的肾脏疾病。显然,人类模型是理解人类健康和器官疾病发生的理想系统。而人多能干细胞(hPSCs)对理解肾脏发育和疾病具有很大的希望。

曼彻斯特大学的研究人员使用了三种不同遗传背景的野生型hPSC系,并在体外分化成肾祖细胞。体外分化得到的细胞能够表达肾单位和收集管的标志物基因。

随后,他们将肾祖细胞皮下植入免疫缺陷小鼠体内。三个月后,对组织的检查显示,肾的微观结构和功能已经形成。与离体培养相比,肾小球的分化明显改善。

为了测试新结构的功能,研究人员使用了一种荧光蛋白(葡聚糖),这种荧光蛋白可以在肾细胞过滤血液时产生类似尿液的物质,称为肾小球滤液。在新结构的小管中对葡聚糖进行追踪和检测,研究人员证明滤液确实正在产生并作为尿液排出。

Kimber教授表示,是医学上首次成功地在生物体内创造出可以产生尿液的人体肾脏组织,也是肾脏疾病治疗发展的一个重要里程碑。

当然,在使用hPSCs可生成完整的功能性肾脏之前,研究人员还需要克服许多局限性。比如说,哺乳动物的肾脏接受20%的心脏输出,以产生所需的高血流和肾小球毛细血管内的静水压力,从而促进肾小球的超滤。而“迷你肾脏”缺少一个大动脉,研究人员表示,正在与外科医生合作解决这个问题。

参考资料

Scientists create functioning kidney tissue

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  • Generation of Functioning Nephrons by Implanting Human Pluripotent Stem Cell-Derived Kidney Progenitors

    Human pluripotent stem cells (hPSCs) hold great promise for understanding kidney development and disease. We reproducibly differentiated three genetically distinct wild-type hPSC lines to kidney precursors that underwent rudimentary morphogenesis in vitro. They expressed nephron and collecting duct lineage marker genes, several of which are mutated in human kidney disease. Lentiviral-transduced hPSCs expressing reporter genes differentiated similarly to controls in vitro. Kidney progenitors were subcutaneously implanted into immunodeficient mice. By 12 weeks, they formed organ-like masses detectable by bioluminescence imaging. Implants included perfused glomeruli containing human capillaries, podocytes with regions of mature basement membrane, and mesangial cells. After intravenous injection of fluorescent low-molecular-weight dextran, signal was detected in tubules, demonstrating uptake from glomerular filtrate. Thus, we have developed methods to trace hPSC-derived kidney precursors that formed functioning nephrons in vivo. These advances beyond in vitro culture are critical steps toward using hPSCs to model and treat kidney diseases.

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