PNAS | 武汉大学孙宇辉组揭示庆大霉素甲基化代谢网络机制-观察-生物探索
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PNAS | 武汉大学孙宇辉组揭示庆大霉素甲基化代谢网络机制

2018/02/12 来源:BioArt
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导读
庆大霉素(Gentamicin)作为氨基糖苷类抗生素的核心成员,由于其显著的临床疗效,一度成为治疗由革兰氏阴性菌所引发严重感染的首选药物,为人类的健康立下了汗马功劳。然而,伴随着日益严重的抗生素耐药性问题,及其内在的肾毒性和耳毒性等副作用,如何研制出更为高效安全的庆大霉素,使这一经典老药焕发出新的活力,已成为人们的迫切需求。


图片来源:PNAS(doi.org/10.1073/pnas.1711603115)

本文转载自“BioArt”。

为此,从本质上对其长久以来未曾全面解析的生物合成机制的阐明,是利用合成生物学等手段进行定向优化改造,以创新氨基糖苷类抗生素的重要基础与前提,也是当前该领域的研究热点之一。

2月6日,武汉大学药学院孙宇辉教授课题组与剑桥大学生物化学系Peter F. Leadlay教授课题组合作在PNAS正式发表了关于庆大霉素甲基化代谢网络催化机制的研究论文【1】,这也是该课题组继2014和2015年连续在《Cell》子刊《Chemistry & Biology》发表庆大霉素生物合成机制系列研究成果以来【2,3】,再次在该领域取得的最新突破。在这项最新的研究成果中,通过一系列严谨的实验,从单基因功能的探究到多基因网络的解析,全面揭示了一个全新的庆大霉素甲基化立体交叉代谢网络,为庆大霉素复杂多组分的产生提供了合理的解释,更重要的是为理性获得高效低毒庆大霉素单组分提供了一张清晰的代谢线路图。

作为一个化学结构并不复杂的氨基糖苷分子,庆大霉素存在着令人惊奇的、极其复杂多样的甲基化和氨基化修饰,这些修饰既是庆大霉素结构多样性和生物活性展示的重要功能基团,同时也是耐药性产生的关键结构单元。在成功解析了由庆大霉素A2到最终庆大霉素复合物的关键共同中间体的生物合成机制,以及破解了庆大霉素生物合成的关键中枢的基础上再度联手,系统地从分子遗传学、生物化学和化学生物学的角度揭示出全新的庆大霉素甲基化修饰的生物合成机制,其C- 6’、N-3’’和C-4’’上的甲基化相对独立,突破了人们对庆大霉素甲基化“串联式”顺序依次发生的传统认识,首次建立了“并联式”多轮甲基化修饰的立体网络模型(下图)。


庆大霉素甲基化代谢网络示意图。绿色球体所包含的分子为庆大霉素甲基化前体DAA2,分别在庆大霉素N-3’’、C-4’’和C- 6’上发生的甲基化依次用红色、橙色和蓝色表示。箭头表示甲基化催化反应及其方向。

本研究另一个显著突破在于成功定位了负责庆大霉素生物合成最后一步甲基化基因。利用全基因组测序及生物信息学分析,结合体外酶学和体内遗传等手段,筛选并确证了人们长期以来寻寻觅觅而未得的负责庆大霉素N-6’位甲基化的甲基转移酶合成基因,使这个距离基因簇2.54 Mb之遥的“迷失孤儿”得以回归,这一结果也最终填补上了庆大霉素甲基化修饰网络中的最后一块“拼图”。

孙宇辉教授课题组长期致力于微生物来源,尤其是放线菌天然产物生物合成机制解析与药物创新工作,并取得了一系列重要进展。自剑桥大学回国七年多来,以通讯作者先后在Nature Chemical Biology、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Cell Chemical Biology、Angewandte Chemie International Edition等国际著名期刊发表论文近二十篇。

据悉,孙宇辉教授和Peter F. Leadlay教授为本文共同通讯作者,武汉大学药学院博士生李思聪和郭俊红为本文共同第一作者。

参考文献:

[1] Li S, Guo J, Reva A, Huang F, Xiong B, Liu Y, Deng Z, Leadlay PF, Sun Y (2018) Methyltransferases of gentamicin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA 115:1340-1345.

[2] Guo J, Huang F, Huang C, Duan X, Jian X, Leeper F, Deng Z, Leadlay PF, Sun Y (2014) Specificity and promiscuity at the branch point in gentamicin biosynthesis. Chem Biol 21:608-618.

[3] Huang C, Huang F, Moison E, Guo J, Jian X, Duan X, Deng Z, Leadlay PF, Sun Y (2015) Delineating the biosynthesis of gentamicin X2, the common precursor of the gentamicin C antibiotic complex. Chem Biol 22:251-261.

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