节食减肥“不靠谱”?Cell新研究告诉你答案!
2018/02/21
节食是很多人会选择的“简单粗暴”的减肥方法,但为什么到一定阶段,体重下降就会停止呢?到目前为止,这一直是个谜。2月8日,最新发表在Cell杂志上的一项研究成果,或许能告诉你答案!


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.007)

在这篇题为“TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue”的论文中,科学家们鉴定出了在肥胖和禁食过程中,控制能量消耗或卡路里燃烧的关键酶——TANK-binding kinase 1(TBK1)。

论文的通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的Alan Saltiel博士说:“通过抑制能量消耗,机体能够非常有效地存储能量,为以后的需要做准备。这是一种确保你能够在饥荒来临时幸存下来的天然方法。在这一研究中,有2个重要的发现与肥胖和禁食时放慢的代谢有关。我们发现了两个新的反馈回路(feedback loops)。”


图片来源:网络

第一个回路

研究中,利用小鼠模型,科学家们观察到了第一个回路:通过激活NF-ΚB 通路,肥胖触发的慢性应激导致了炎症。NF-ΚB 通路诱导了与炎症和肥胖有关的基因,其中包括TBK1。当TBK1被激活,它会关闭AMPK(能量消耗的主要调控者之一),从而降低了细胞燃烧卡路里的能力,并导致脂肪储存。这就是肥胖减少能量消耗的机制。

同时,研究证明,AMPK也能感知禁食期间能量水平的改变。它会通过指导细胞(尤其是脂肪细胞)燃烧脂肪作为一种能量来源(保证机体所需的能量),这也导致了能量消耗的增加。不过,当禁食激活了AMPK时,它也会启动TBK1,最终抑制AMPK在燃烧脂肪中的作用。

Saltiel博士说:“在炎症和禁食期间,这种反馈回路阻断了能量消耗。而当我们将TBK1从脂肪细胞中删除时,能量消耗能够得以恢复。但另一件事让我们很吃惊——炎症增加了。


图片来源:Cell

第二个回路

接着,研究人员发现,原来,TBK1还参与了第二个反馈回路:当NF-ΚB诱导了TBK1,TBK1会反过来抑制NF-ΚB 。TBK1的激活通常会降低炎症,使其变成很低的级别,但不会完全消除炎症。没有TBK1时,炎症则会增加。

该反馈回路很好地解释了为什么在肥胖小鼠中删除TBK1导致了体重减轻但炎症增加,以及为什么卡路里限制(节食)可以减少炎症。


Saltiel博士(图片来源:加州大学圣地亚哥分校)

TBK1抑制剂

Saltiel博士表示,这些发现为开发抑制“TBK1或其他参与新陈代谢的酶”的药物提供了新的思路。Amlexanox就是其中一种可能的TBK1抑制剂,它是上世纪80年代在日本被开发出来用于治疗哮喘的抗炎和抗过敏药物。

去年7月5日,发表在Cell Metabolism杂志上题为“Inhibition of IKKɛ and TBK1 Improves Glucose Control in a Subset of Patients with Type 2 Diabetes”的研究中,Saltiel博士带领的研究小组曾证实,在一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,服用了12周的amlexanox后,一部分2型糖尿病患者血糖水平显著降低。

在另一项先前的研究中,Saltiel博士等还发现,当TBK1在肥胖小鼠中被诱导时,会导致能量消耗下降或卡路里燃烧减少。给肥胖小鼠服用amlexanox会导致它们体重减轻,胰岛素敏感性增加,从而改善了它们的糖尿病和脂肪肝。

Saltiel博士说:“这篇最新发表在Cell上的论文揭示了,为什么amlexanox可能是有效的。对于减肥,我们知道,单靠节食是行不通的。我认为,需要同时做两件事:第一,通过节食减少能量摄入;第二,通过阻断卡路里燃烧的减少,增加能量消耗。”

参考资料:

Enzyme plays a key role in calories burned both during obesity and dieting

惊喜!Cell子刊:“30岁”的哮喘药或成糖尿病新疗法

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  • TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue

    The noncanonical IKK family member TANK-binding kinase 1 (TBK1) is activated by pro-inflammatory cytokines, but its role in controlling metabolism remains unclear. Here, we report that the kinase uniquely controls energy metabolism. Tbk1 expression is increased in adipocytes of HFD-fed mice. Adipocyte-specific TBK1 knockout (ATKO) attenuates HFD-induced obesity by increasing energy expenditure; further studies show that TBK1 directly inhibits AMPK to repress respiration and increase energy storage. Conversely, activation of AMPK under catabolic conditions can increase TBK1 activity through phosphorylation, mediated by AMPK’s downstream target ULK1. Surprisingly, ATKO also exaggerates adipose tissue inflammation and insulin resistance. TBK1 suppresses inflammation by phosphorylating and inducing the degradation of the IKK kinase NIK, thus attenuating NF-κB activity. Moreover, TBK1 mediates the negative impact of AMPK activity on NF-κB activation. These data implicate a unique role for TBK1 in mediating bidirectional crosstalk between energy sensing and inflammatory signaling pathways in both over- and undernutrition.

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