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体细胞克隆猴能否超过“小白鼠”?

2018/02/22 来源:科学网/辛雨
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导读
日前,中国科学院宣布我国在国际上首次实现了非人灵长类动物的体细胞克隆。两只名为“中中”和“华华”的长尾猕猴,分别于2017 年11 月27 日和12 月5日诞生。


克隆猴“中中”和“华华”(图片来源:中科院神经科学研究所)

本文转载自“科学网”。

一直以来,科学家们孜孜不倦地追求理想的实验动物模型,尤其关注灵长类动物模型的构建。此次体细胞克隆猴的成功诞生,无疑是向建立可有效模拟人类疾病的动物模型,迈出了关键性的一步。那么,克隆猴是否会超越“小白鼠”成为新一代实验动物模型呢?

体细胞克隆猴:无限“复制”不走样

此前,与人类基因最相近的灵长类动物———猕猴的体细胞克隆是一项一直没有解决的难题,没有克隆猴,就很难建立模拟人类疾病的动物模型。

体细胞克隆,就是一种将体细胞培养后,注入去除遗传物质的卵子,通过人工方式激活后,再送入母体发育成个体的过程。体细胞克隆猴,就是利用猴的体细胞,复制出相同个体的过程。体细胞克隆与胚胎克隆相比的优势在哪里呢?

简单地说,胚胎细胞具有发育全能性且数量有限,理论上讲,它不能无限分裂,也就是说不能够制造出足够多的具有相同遗传背景的动物。

但体细胞克隆不同,体细胞没有细胞全能性,是执行特殊功能的,但部分体细胞在体外培养可以实现无限增殖,理论上讲,它可以产生无限量具有相同背景的动物。同时,体细胞克隆在基因编辑上也更简单。

中国科学院神经研究所所长、中国科学院脑卓越中心主任蒲慕明介绍说:“基因编辑在胚胎克隆上有很多问题无法解决,比如脱靶等。但在体细胞克隆上进行基因编辑时,这些问题都比较容易解决。”

据中国科学院神经科学研究所非人灵长类研究平台主任孙强介绍,体细胞克隆猴主要有三个难点:细胞核不易识别,“去核”难度大;卵细胞容易提前激活,往往导致克隆“程序”无法正常启动;体细胞克隆胚胎的发育效率低,需要采取新技术对其“保驾护航”。

经过5 年不懈努力,孙强团队采用体细胞克隆的方法,成功突破了克隆猴这个世界生物学前沿的难题,首次克隆出灵长类动物———体细胞克隆猕猴“中中”、“华华”。

通过DNA 指纹鉴定,“ 中中”和“华华”的核基因组信息与供体体细胞完全一致,证明姐妹俩都是正宗的克隆猴。据悉,第3 只克隆猴“梦梦”也将在今年1月底诞生。

超越“小白鼠”成定局?

理想的动物模型是人类探究疾病、进行基础医学试验的重要工具。据蒲慕明介绍,克隆动物是为了进行相关研究,现在科学研究常用小鼠,但小鼠和人类相距太远,与人类最相近的实验动物就是猕猴。

因此,各国科学家进行研究都要用大量的实验猕猴。但是,在自然条件下,想排除其他因素的影响、准确找出致病基因或评估药物是否有效,需要大量的实验猕猴,而体细胞克隆猴能够实现在一年内产生大批遗传背景相同的模型猴。

使用体细胞在体外有效地做基因编辑,准确地筛选基因型相同的体细胞,然后用核移植方法产生基因型完全相同的大批胚胎,用母猴载体怀孕出生一批基因编辑和遗传背景相同的猴群。“克隆猴的诞生就意味着中国将率先建立起可有效模拟人类疾病的动物模型。”孙强说。

清华大学医学院教授张林琦亦表示:“克隆猴的诞生是一个很大的飞跃,对于研究动物模型,乃至细胞编程、分化,形成组织、器官,最后成为个体的这整个过程都非常重要。体细胞克隆猴提供了非常重要的平台,后续可产出许多成果,可研究同一遗传背景的猴子个体,乃至研究不同遗传背景下、不同个体之间,对于病毒感染、免疫和疫苗的反应。”

谈到克隆猴动物模型对医学研究的意义,张林琦说:“实验动物的遗传背景均一,研究反应会更明确,可降低很多由于遗传背景不单纯而引起的‘噪音’。从某种意义上来说,如果不考虑猴子的繁殖时间,用同一种遗传背景的猴子开展相关的医学研究,是非常有价值的方法。因此可以说,克隆猴的诞生可以与目前‘小白鼠’的地位相媲美。”

“考虑到小白鼠在遗传进化、生物学特性上跟人类差得很远,很多在小鼠动物试验中发现的现象和结果,与人体中的发现存在很大差别。而在与人类越接近的物种身上进行研究的结果,会更加接近人的健康和疾病状态。显然,从某种意义上来讲,与人同为灵长类动物的克隆猴,比‘小白鼠’更重要,可以说,体细胞克隆猴超越了‘小白鼠’。”

脑疾病领域受益最大

专家介绍,通过体细胞克隆出的模型猴将为脑疾病、免疫缺陷、肿瘤、代谢等人类疾病的机理研究、干预、诊治带来全新前景,该技术受益最大的将是脑疾病领域。

目前绝大多数脑疾病之所以不能有效治疗,主要的原因之一是研发药物通用的小鼠模型和人类相差甚远,研发出的药物在人体检测时大都无效或有副作用。体细胞克隆猴的成功,将推动我国率先发展出基于非人灵长类疾病动物模型的全新医药研发产业链,加速针对阿尔茨海默病、自闭症等脑疾病,以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。

据介绍,下一步,孙强研究团队将通过基因编辑技术,利用体细胞克隆出有基因缺陷的疾病猴模型,用于不同疾病的研究和新药测试。在提升克隆猴成功率的基础上,构建出一大批具有完全相同遗传基因的猴群。疾病由哪个基因控制?在猕猴身上有哪些表象行为?对比这些猴群就能够进行准确分析。

如今科学研究已经掌握很多脑疾病的基因变化基础,如帕金森病及运动障碍相关的疾病等,科学家们接下来将要利用体细胞克隆猴展开相关的研究工作。体细胞克隆猴或将超越“小白鼠”,成为更重要的实验动物模型。

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