细菌诱导癌症发生的细节 | Science、Cell子刊共同揭示
2018/02/06
“结肠中有两类细菌,会促进慢性炎症,增加结肠癌的发生风险”——这是2月初分别发表在《Science》、《Cell Host & Microbe》期刊上两篇文章的最新结论。科学家们深入解析了“特定细菌诱导肿瘤发生”背后的机制,并找到了关键分子。


细菌诱导结肠癌发生的过程(图片来源:Elizabeth Cook)

这两篇文章都是Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel研究所Cynthia Sears教授团队的最新成果。他们在遗传性结直肠癌患者结肠组织中发现了两类细菌,并证实它们是推进癌症发生的主要“推手”。

具体而言,两类细菌会侵入结肠的保护性黏液层,并相互“勾结”构建适合微生物生存的环境。这些入侵行为会引发慢性炎症以及DNA损伤。而且,细菌会刺激特定的免疫反应,进一步促进肿瘤的形成。

Science揭示:两类增加癌症发生风险的细菌


图片来源:Science(DOI: 10.1126/science.aah3648)

通常,大多数细菌无法通过肠道的保护性黏液层。然而,Cynthia Sears团队早期的研究表明,至少一半的结肠癌患者(无遗传倾向)都存在能够入侵结肠粘液的特定细菌。而且,这些细菌会在结肠上皮细胞附近形成粘稠的生物膜(biofilms)。研究人员推测,这些细菌最终会刺激上皮细胞癌变。

大约5%的结肠癌患者由家族性腺瘤息肉病(FAP)引发,这一遗传突变日积月累最终会导致上皮细胞发展成恶性肿瘤。为了研究细菌构建的生物膜与癌症发生之间的关系,Cynthia Sears团队分析了来源于6名FAP患者的结肠组织。结果显示,约70%的患者结肠表面都分布有片状的生物膜。

研究人员利用基因探针鉴定细菌种类,发现生物膜主要由两类细菌构成——脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis )、大肠杆菌(Escherichia coli)。这一结果让人意外,因为结肠中至少含有500种不同类型的细菌。

随后,研究人员又分析了同样来源于FAP患者的25份组织样本,发现构成生物膜的一种主要细菌是脆弱拟杆菌的一个亚型,称为ETBF,它会分泌一种毒素,引发结肠炎症、促进癌症发生。

同时,大肠杆菌会分泌一种毒素——colibactin(由大肠杆菌基因组中“PKS”基因岛序列编码),它会损伤上皮细胞DNA。

值得注意的是,只有这两类细菌同时存在,才会增加肿瘤发生的风险。这表明,这两种细菌之间有协同作用。

Cell Host & Microbe:细菌诱导癌症发生的机制


图片来源:Cell Host & Microbe(DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007)

2009年,Cynthia Sears团队曾在《Nature Medicine》期刊发表论文揭示,一种独特的免疫反应(产生炎症蛋白IL-17)是ETBF细菌诱导肿瘤形成的关键。这类免疫反应与抗肿瘤免疫反应截然相反,它们会促进肿瘤形成。

为了证明IL-17蛋白对于细菌诱导肿瘤的作用,研究团队敲除了小鼠编码IL-17蛋白的基因,随后将ETBF和大肠杆菌(PKS+E)植入小鼠结肠中。结果显示,与表达IL-17蛋白的小鼠相比,突变型小鼠并没有发生结肠癌。这表明,IL-17蛋白对于细菌诱导肿瘤至关重要。

另外,研究还表明,ETBF负责消化黏液层,促使大肠杆菌能够大量入侵肠道粘膜,致使上皮细胞DNA突变增加,从而增加结肠癌的发生风险。具体反应如下:

首先,毒素会刺激结肠免疫细胞表达IL-17蛋白。这一炎症分子会直接作用于结肠上皮细胞,进一步激活参与炎症的一种蛋白复合物NFkappaB。

随后,NFkappaB会反过来诱导结肠上皮细胞产生相应的信号分子,这些信号分子负责招募更多的免疫细胞聚集于结肠组织。这些免疫细胞参与炎症反应,且促进肿瘤的生长。

这一系列反应最终会增加结肠癌发生的概率。此外,研究人员证实,STAT3蛋白(在炎症、癌症中发挥作用)也是结肠癌发生的必要物质。


图片来源:Cell Host & Microbe

研究意义

目前,结肠镜检测息肉是结肠癌诊疗的标准。常规的结肠癌筛查被建议10年一次。现在,这些结果提醒:携带有这两类细菌的人应该接受更高频率的癌症筛查。

如果进一步研究表明,生物膜发生于息肉之前,那么未来针对生物膜的检测或者特定细菌的分析,有望成为结肠癌早期筛查的有效手段。这两项研究也为结肠癌防治提供了新的思路,例如改变菌群结构、研制出针对蛋白毒素的药物或者疫苗。

参考资料:

Bacteria play critical role in driving colon cancers

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