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Nat Genetics丨缪小平、吴晨合作组首次揭示全反式视黄酸代谢与中国人群食管癌风险相关

2018/01/31 来源:BioArt
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导读
食管癌是严重威胁我国人民的生命健康的重大公共卫生问题,其发病与人群种族密切相关。近日,华中科技大学公卫学院缪小平教授课题组与协和医学院吴晨课题组合作,通过对10716例食管癌病例和12637例正常对照的大规模关联研究,以及深入的功能机制解析,发现了包含视黄酸代谢酶CYP26B1在内的6个中国人群食管癌易感基因。


图片来源:网络

本文转载自“BioArt”。

我国是食管鳞状细胞癌(以下简称“食管癌”)高发病率国家,全世界每年新发病例有近一半发生在我国(2015年新发病例接近50万【1】),其中90%病理类型为鳞癌,且食管癌恶性程度极高,预后不良。然而在美国,食管癌发病率低(2016年新发病例不到2万【2】),且病理类型以腺癌为主。因此,食管癌是严重威胁我国人民的生命健康的重大公共卫生问题,其发病与人群种族密切相关。

前不久,复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心教授赵快乐课题组找到了中国食管鳞癌患者的基因特点和遗传学背景,并首次发现导致中国等亚裔人种食管鳞癌发病风险高的重要原因——NFE2L2基因的“胚系突变”发生风险较其他人种更高,从而使食管癌的早期筛查和预防干预成为可能。相关成果发表在Nature Communications杂志上【3】。

近年来,以北京协和医学院林东昕院士为代表的科学家通过全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)揭示了食管癌的一系列易感基因,取得了重要的原创性成果,这些易感位点均为常见变异,大多数位于非编码区【4,5】(两篇Nature Genetics论文的第一作者均为协和医学院吴晨教授)。而位于基因编码区的遗传变异,虽然在人群中的分布频率较低,但可能具有更大的作用效能,如何发现这部分遗传易感位点,是分子流行病学研究的一大挑战。

在最新的这项发表在Nature Genetics杂志上题为“Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYP26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma”的文章中,华中科技大学公卫学院缪小平教授课题组与协和医学院吴晨课题组合作,通过对10716例食管癌病例和12637例正常对照的大规模关联研究,以及深入的功能机制解析,发现了包含视黄酸代谢酶CYP26B1在内的6个中国人群食管癌易感基因,并揭示了全反式视黄酸代谢在中国人群食管癌发生中的重要作用,为我国食管癌的防治事业提供了新的线索和依据。

在这项研究中,研究人员通过大规模(3714例食管癌病例和3880例正常对照)的全外显子组关联研究,以及两个中心共计7002例食管癌病例和8757例对照的独立验证,发现位于CCHCR1、TCN2、TNXB、LTA、CYP26B1和FASN基因外显子区的遗传变异与中国人群食管癌的发病风险显著相关。其中,位于TCN2、CYP26B1和FASN的3个遗传变异更是首次在食管癌中发现的低频易感位点,相比GWAS发现的常见变异,具有更为显著的作用效能,单个位点的比值比(OR)达到1.67、1.82和1.67。进一步研究发现,位于视黄酸代谢酶CYP26B1的遗传变异与吸烟和过度饮酒呈现显著的基因-环境交互作用,携带风险基因型的个体,若长期吸烟或饮酒,罹患食管癌的风险比野生基因型的个体高出3倍。

那么,这些易感基因又是如何影响食管癌的易感性的呢?研究人员紧接着对视黄酸代谢酶CYP26B1基因遗传变异开展了一系列功能研究。人体摄入的维生素A,在体内会代谢为全反式视黄酸,后者参与了包括免疫激活在内的多个重要通路,是人体内重要的抑癌分子。而该研究发现的视黄酸代谢酶CYP26B1上的遗传变异,可以显著的加快体内全反式视黄酸的代谢,使其快速转化为无活性的羟基视黄酸,降低其抑癌作用。从生物学机制上验证了人群中的发现,即携带CYP26B1快代谢基因型的个体,体内全反式视黄酸的含量显著低于野生基因型的个体,若这类人群再长期吸烟或饮酒,会更容易引发食管癌。该研究为分子流行病学的研究提供了新的思路,首次揭示了视黄酸代谢与中国人群食管癌发生密切关联,具有重大科学价值和公共卫生意义。

据悉,华中科技大学公卫学院缪小平教授和北京协和医学院吴晨教授为该论文通讯作者。公卫学院常江博士、钟荣副教授、田剑波博士生和李娇元博士生为该论文的并列第一作者。北京协和医学院的林东昕院士和公卫学院的邬堂春教授对论文提出了宝贵的指导意见。

注:上述文字主要来源于华中科技大学官网与复旦大学官网。

参考文献:

1、Chen, W. et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J. Clin. 66, 115–132 (2016).

2、Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 66, 7–30 (2016).

3、Deng, J., Chen, H., Zhou, D., Zhang, J., Chen, Y., Liu, Q., ... & Zhang, K. (2017). Comparative genomic analysis of esophageal squamous cell carcinoma between Asian and Caucasian patient populations. Nature Communications, 8(1), 1533.

4、Wu, C., Hu, Z., He, Z., Jia, W., Wang, F., Zhou, Y., ... & Lin, D. (2011). Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for esophageal squamous-cell carcinoma in Chinese populations. Nature genetics, 43(7), 679.

5、Wu, C., Kraft, P., Zhai, K., Chang, J., Wang, Z., Li, Y., ... & Lin, D. (2012). Genome-wide association analyses of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese identify multiple susceptibility loci and gene-environment interactions. Nature genetics, 44(10), 1090.

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