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解开部分谜团!Nature:癌症转移究竟如何发生?

2018/01/24 来源:生物探索
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导读
转移如何发生?这一直是癌症生物学的核心问题之一。近日,发表在Nature杂志上的一项研究中,来自美国的科学家小组似乎解开了部分谜团。


图片来源:Nature(DOI:10.1038/nature25432)

研究中,来自Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌症中心等机构的科学家们追踪了由染色体不稳定性癌细胞的普遍特征)导致的一系列复杂事件。利用乳腺癌和肺癌模型,他们发现,癌症转移可能是由肿瘤细胞内的DNA慢性泄漏(chronic leakage of DNA)所引起的。

论文的共同第一作者Samuel Bakhoum博士解释说:“染色体不稳定性导致了DNA从癌细胞的细胞核泄漏,引发细胞内的慢性炎症反应,从而使得细胞能够向远处器官扩散。


Samuel Bakhoum博士(图片来源:Memorial Sloan Kettering癌症中心)

1500多个基因活性异常升高

转移导致了90%的癌症死亡。先前,已有研究将染色体不稳定性和癌症转移联系起来,但是,并没有弄清楚这种关联背后的机制。在该研究中,科学家们开始的假设是,染色体不稳定性会产生大量的基因不同的肿瘤细胞,而达尔文的自然选择过程会促使那些能够转移和形成远端肿瘤的细胞存活下来。

研究中,当他们将染色体不稳定的肿瘤细胞注射到小鼠体内时,确实发现,这些细胞比“染色体不稳定性被抑制的肿瘤细胞”更有可能扩散和形成新的肿瘤。

随后,研究人员调查了这两组肿瘤细胞的基因活性。结果发现,那些染色体不稳定性高的细胞中有1500多个基因活性异常升高,尤其是与炎症和对抗病毒感染的免疫反应相关的基因。

Bakhoum博士说:“我们对此感到非常惊讶,并想知道是什么导致了这种炎症反应。”

把泄漏DNA“误认为”病毒DNA

来自其他实验室的一些近期研究也为科学家们提供了线索:不稳定的肿瘤细胞中的染色体有时会从细胞核(染色体通常“居住”的地方)中泄漏出来。这些被漏出来的、错误定位的(mis-located)染色体会将自己进行压缩,形成“微核”(micronuclei)。然而,微核最终还是倾向于破裂,将裸露的DNA释放到细胞质基质(cytosol)中。

而细胞会将这种泄露的DNA“误认为”是一种感染病毒的信号。因为病毒在第一次攻击一个细胞时,往往会释放它的DNA到细胞质(cytoplasm)中。不过,人类细胞已经进化出了对抗这种病毒感染的途径,即,利用cGAS-STING通路。一旦被激活,该通路就会触发炎症性抗病毒程序。


DNA (green) residing in fluid outside of cells' main nuclei. Image credit: Wenjing Wu/Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Nature

Bakhoum博士和同事们分析了染色体不稳定的肿瘤细胞,结果发现,这些细胞确实含有大量的细胞溶质DNA,并且显示了抗病毒cGAS-STING蛋白慢性激活的证据。此外,研究证实,降低cGAS-STING水平会减少炎症,阻止侵袭性肿瘤细胞被注射给小鼠后转移的能力。

“逃跑”的癌细胞是如何转移的?

在普通细胞中,由细胞核DNA泄露刺激的抗病毒反应很快就会导致细胞死亡。然而,研究人员发现,肿瘤细胞不但成功抑制了cGAS-STING响应的这一“致命原理”,同时,还能利用该响应的其他部分(other parts of the response)使自己脱离肿瘤,变得可在体内移动。

这是因为,想“逃跑”的肿瘤细胞开始时会表现得好像它们是某种类型的免疫细胞。这些免疫细胞通常由感染激活,然后快速移动到机体的感染或受伤部位。通过“借鉴”免疫细胞的这种行为,癌细胞进行了致命的免疫模仿(immune mimicry)。

有望对癌症药物研发有长远影响

研究人员估计,基于关于转移性肿瘤性质的近期研究,约一半人类癌症转移是通过上述途径发生的。现在,他们正在调查阻断这一过程的策略。科学家们认为,尽管这一发现主要是基础科学上的进步,但也有望对癌症药物的研发有长远影响。

参考资料:

How cancer metastasis happens: Researchers reveal a key mechanism

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