破天荒!丁胜教授团队发现只要激活一个基因,就能诱导出干细胞!
学术经纬 · 2018/01/22
将普通细胞诱导为干细胞的技术,至今已有了十多年的历史。问世之后,干细胞诱导技术无论在基础研究,还是在临床应用上,都取得了令人瞩目的进展。


▲该研究的主要负责人丁胜教授(图片来源:Gladstone研究所)

本文转载自“学术经纬”。

近日,Gladstone研究所高级研究员,同时也是清华大学药学院首任院长的丁胜教授团队开发出了一种创新的干细胞诱导技术。利用目前火热的CRISPR技术,研究团队能“激活”细胞里的特定基因,让细胞摇身一变,成为干细胞。这项重量级研究也刊登在了《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

说到干细胞,大家都不会陌生。在人体内,多能干细胞(pluripotent stem cells)有分化成几乎任意类型细胞的潜力。因此,这些干细胞对新药研发的细胞模型有很重要的意义,也是治疗许多“无法治愈”的疾病的希望。快速方便地获得这些干细胞,自然是科学界的研究重点之一。


▲诱导干细胞的先驱山中伸弥教授(图片来源:UCSF)

2006年,同样是来自Gladstone研究所的高级研究员山中伸弥教授发现了诱导干细胞的关键——通过引入四种转录因子,细胞的关键信号通路会被“开启”或“关闭”,让它们重回干细胞的状态。因为这个里程碑式的发现,山中伸弥教授在2012年与约翰·格登爵士同获诺贝尔生理学或医学奖。

在这个基础之上,丁胜教授与其他学者开始探索起不使用转录因子,就能诱导出干细胞的方法。之前他们发现,在没有转录因子的存在下,一些化学分子的组合同样可以诱导出干细胞来。而今日发表的研究,则是第三项诱导干细胞的方法。

在本研究中,科学家们首先将目光投向了Sox2和Oct4两个基因上。之前的研究表明,这两个基因只在干细胞里表达,而且对干细胞的多能性至关重要。类似于转录因子,这些基因的产物能“开启”诱导干细胞的相关基因,“关闭”分化成其他细胞类型的基因通路。


▲研究中用来激活特定基因的CRISPR系统(图片来源:《Cell Stem Cell》)

近年,CRISPR技术让科学家们找到了全新的基因调控手段。丁胜教授的团队发现,利用CRISPR基因调控技术,我们同样能对Sox2和Oct4两个基因进行激活。更令人惊喜的是,只要对基因组的一个位点(Sox2或Oct4基因)进行“刺激”,就可以触发一系列反应,最终让普通细胞变成干细胞。Gladstone研究所的新闻里提到,它对基因组的影响更精准。相比之下,转录因子会靶向基因组里数千个潜在的位点,影响到每一个位点的表达。


▲该研究的图示(图片来源:《Cell Stem Cell》)

“这是诱导多能干细胞的一个全新方法,与之前的技术有着根本上的不同,”该研究的负责人丁胜教授说道:“在这个研究的最初,我们并没有想到它真的能起效。我们只是想尝试回答一个问题,看看能否仅激活基因组的一个位点,就对细胞进行重编程。现在我们知道,这是可行的!”

丁胜教授也认为,能有多种诱导多能干细胞的方法,对于科学研究非常重要。如果科学家们在一种方法上碰壁,至少还有其他几种方法可以尝试。“我们的技术能带来更简单的多能干细胞诱导技术,也有望用来直接将皮肤细胞诱导成心脏细胞或脑细胞,”丁胜教授说道:“事实上,仅需调控一个位点,就能诱导干细胞的发现让我们非常惊讶。我们希望了解背后的完整生物学机制。”

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