Cell突破成果:免疫疗法——有望根除结核病的“新武器”!
2018/01/21
一个多世纪以来,科学家一直没有找到治愈结核病的有效方法。现在,来自加拿大的一个研究小组带来了一项突破进展,找到了对抗这一“全球杀手”的新武器!


图片来源:蒙特利尔大学

在1月11日发表于顶级期刊Cell杂志上的这篇论文中,研究人员正在通过重编程(或训练)免疫细胞来治疗结核病(Tuberculosis,TB)。


图片来源:Cell(DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.031)

亟待新疗法

结核病是一种攻击肺部的传染病,每年会夺走全球150万人的生命。目前,用于预防TB的疫苗BCG于1921年研制成功,遗憾的是,并未能控制TB的流行。此外,抗生素治疗不仅有毒性,还导致了TB耐药菌株的产生。论文的共同通讯作者、肺免疫学家Maziar Divangahi博士说:“这使得我们不得不开始调查一种新的替代性疗法。

事实上,到目前为止,针对TB疫苗的研发工作主要集中在T细胞上,但临床前研究和临床试验的结果都非常令人失望。


图片来源:Cell

“训练”出根除结核病的细胞

在这项新研究中,Divangahi博士和蒙特利尔大学的遗传学家Luis Barreiro博士带领的团队首次证实,当BCG以一种能够进入骨髓的方式被用于处理小鼠时,它能够重编程干细胞。这些干细胞负责产生所有的免疫细胞,包括先天免疫反应中的细胞。

作为对抗TB的第一道防线,先天免疫反应动员了一种类型的白血细胞(white blood cell,能够吞噬并杀死入侵的细菌)——巨噬细胞。

然而,导致TB的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)也能解除巨噬细胞的杀伤程序,并将它们变成一种“避难所”,用于复制和生长。Divangahi博士的团队调查了这一过程,以期找到促进巨噬细胞TB杀伤效率的方法。

研究中,科学家们给小鼠接种了BCG疫苗。在一系列实验中,他们观察到,在骨髓中,BCG能够重编程或“教育”干细胞增殖并产生TB杀伤巨噬细胞(TB slaying macrophages)。

接着,研究者们想要弄清楚“BCG诱导干细胞产生免疫力”这种保护途径背后的分子机制。他们分析了参与触发对抗TB的增强型先天免疫反应的基因通路,最终,展示了保护程序(protective programs)是如何从干细胞一路“传递”到巨噬细胞中的,并鉴定出了巨噬细胞中保护性通路的遗传印记(genetic imprint)。

还需进行大量研究

Barreiro博士表示:“这实际上是在寻找不同的方法来开发更好的疫苗。这些疫苗将利用巨噬细胞的力量,最终让机体的先天免疫发挥作用。”

不过,虽然科学家们非常希望这种新方法能够产生有效的抗TB和其他传染病的疫苗,但Divangahi博士警告称:“目前的工作还只是冰山一角,后续还需要进行大量的研究。”

参考资料:

Re-programming innate immune cells to fight tuberculosis

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  • BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis

    The dogma that adaptive immunity is the only arm of the immune response with memory capacity has been recently challenged by several studies demonstrating evidence for memory-like innate immune training. However, the underlying mechanisms and location for generating such innate memory responses in vivo remain unknown. Here, we show that access of Bacillus Calmette–Guérin (BCG) to the bone marrow (BM) changes the transcriptional landscape of hematopoietic stem cells (HSCs) and multipotent progenitors (MPPs), leading to local cell expansion and enhanced myelopoiesis at the expense of lymphopoiesis. Importantly, BCG-educated HSCs generate epigenetically modified macrophages that provide significantly better protection against virulent M. tuberculosis infection than naïve macrophages. By using parabiotic and chimeric mice, as well as adoptive transfer approaches, we demonstrate that training of the monocyte/macrophage lineage via BCG-induced HSC reprogramming is sustainable in vivo. Our results indicate that targeting the HSC compartment provides a novel approach for vaccine development.

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