简直开挂!Nature:免疫疗法又“拿下”一种罕见癌症
2018/01/19
截止目前,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法已被批准用于治疗十几种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、肺癌等。近日,这一颠覆性的疗法又“拿下”了一种罕见癌症。


图片来源:网络

促结缔组织增生性黑色素瘤(Desmoplastic melanoma,DM)是一种非常罕见的黑色素瘤亚型,伴有不同的临床、组织病理和免疫表型特征。由于这类肿瘤通常对化疗具有耐药性,同时缺乏其他类型黑色素瘤所包含的、可通过特定药物靶向的突变,因此治疗非常困难。

然而,天无绝人之路。1月10日,美国科学家们发表在Nature杂志上的一项研究称,DM患者对抗PD-1/PD-L1疗法的响应实际上比先前认为的更积极。


图片来源:Nature(DOI:10.1038/nature25187)

相反的假设

先前,之所以科学家们推测DM不能很好的响应抗PD-1/PD-L1疗法,是因为,他们认为,这类肿瘤的组织结构会降低免疫细胞浸润到肿瘤区域的能力,从而限制免疫激活药物(immune-activating drugs)的有效性。

然而,有一些不可思议的报道称,DM能够对抗PD-1/PD-L1疗法产生良好的响应。基于此,来自加州大学洛杉矶分校等机构的研究人员做出了一个假设,即,DM患者对免疫疗法的响应可能比先前预想的要好。为了验证这一假设,他们开展了迄今为止用免疫疗法治疗DM的最大试验。

高达70%的响应率

研究人员分析了患有晚期/转移性DM的60名患者,这些患者之前接受了抗PD-1/PD-L1药物的治疗。结果显示,有42名患者对治疗有显著响应(响应率达70%)。这些患者中,有约一半的人达到了完全缓解(他们的肿瘤完全消失了),剩下的患者实现了部分缓解(他们的肿瘤显著缩小)。在开始治疗后,74%的患者依然存活了两年多。

研究人员表示,这70%的响应率是迄今为止抗PD-1/PD-L1疗法被报道的最高响应率之一,甚至比其他亚型的黑色瘤患者的响应率(约35%-40%)还要高。

揭秘背后原因

在验证了假设后,研究人员想要弄清楚,为什么DM患者能够获益于抗PD-1/PD-L1疗法?

首先,他们证实,DM具有非常高水平的DNA突变,这是因为它们与由阳光照射造成的紫外线DNA损伤高度相关。同时,他们还证明,DM具有对维持抗癌免疫响应非常必要的、预先存在的(pre-existing)免疫细胞和蛋白质。

此外,他们还比较了DM患者和非DM患者的活检组织。结果发现,DM在肿瘤及其浸润边缘都具有更多含高水平PD-L1蛋白的细胞。同时,DM还具有高水平的、对免疫激活药物有效性至关重要的CD8 T细胞。


Zeynep Eroglu博士(图片来源:Moffitt Cancer Center)

单一疗法已足够

对于这些发现,论文的共同第一作者Zeynep Eroglu博士总结道:“我们的发现挑战了先前的观点,即,由于肿瘤致密的组织结构,免疫疗法可能对DM患者没有多大作用。而事实上,这类肿瘤具有非常必要的生物组成,可作为抗PD-1药物的有效靶点。”

此外,Eroglu表示,非常值得一提的是,通常,用2种免疫疗法药物联合治疗黑色素瘤患者是为了提高肿瘤响应率和生存率,然而,这些组合治疗也会比单独使用抗PD-1疗法,导致显著更高的严重副作用发生率。该研究表明,对于DM患者来说,单一的抗PD-1疗法可能已经足够了,可使患者免受免疫疗法联合治疗引发的毒性增加。

参考资料:

Rare melanoma type highly responsive to immunotherapy

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  • High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas

    Desmoplastic melanoma is a rare subtype of melanoma characterized by dense fibrous stroma, resistance to chemotherapy and a lack of actionable driver mutations, and is highly associated with ultraviolet light-induced DNA damage1. We analysed sixty patients with advanced desmoplastic melanoma who had been treated with antibodies to block programmed cell death 1 (PD-1) or PD-1 ligand (PD-L1). Objective tumour responses were observed in forty-two of the sixty patients (70%; 95% confidence interval 57–81%), including nineteen patients (32%) with a complete response. Whole-exome sequencing revealed a high mutational load and frequent NF1 mutations (fourteen out of seventeen cases) in these tumours. Immunohistochemistry analysis from nineteen desmoplastic melanomas and thirteen non-desmoplastic melanomas revealed a higher percentage of PD-L1-positive cells in the tumour parenchyma in desmoplastic melanomas (P = 0.04); these cells were highly associated with increased CD8 density and PD-L1 expression in the tumour invasive margin. Therefore, patients with advanced desmoplastic melanoma derive substantial clinical benefit from PD-1 or PD-L1 immune checkpoint blockade therapy, even though desmoplastic melanoma is defined by its dense desmoplastic fibrous stroma. The benefit is likely to result from the high mutational burden and a frequent pre-existing adaptive immune response limited by PD-L1 expression.

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