Nature:研究人员解开长寿蛋白的结构秘密
2018/01/19
以希腊神话中命运女神名字命名的Klotho蛋白,在调节长寿和新陈代谢方面起着重要作用。最近,耶鲁大学的一项研究揭示了Klotho家族中的一种蛋白质——β-Klotho的三维结构,并阐明了其复杂的机制和治疗潜力。


研究人员表示,这项发表在《Nature》杂志上的研究结果,可能会对多种疾病的治疗产生影响,包括糖尿病、肥胖和某些癌症等。

跨膜蛋白Klotho家族位于特定组织的细胞表面。这些蛋白质与一系列的激素结合,即指定的成纤维细胞生长因子FGFs,以内分泌的方式发挥作用,调节肝脏、肾脏和大脑等器官的关键代谢过程。


DOI:10.1038/nature25010


为了解β-Klotho的工作原理,研究小组使用了X射线结晶学技术,可以看到这些蛋白质高分辨率的三维视图。


研究人员发现,FGF21是一种由肝脏合成的内分泌因子,具有促进脂肪细胞摄取葡萄糖的功能。FGF21的活动取决于β-Klotho,当两者结合时,FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢,从而导致体重下降。

研究人员表示,对β-Klotho和FGF21的新认识可以指导肥胖患者的2型糖尿病等疾病的治疗方法。

耶鲁大学医学院药理学高级作者、资深作家Joseph Schlessinger表示,“像胰岛素一样,FGF21刺激了包括葡萄糖摄取在内的新陈代谢,在动物和FGF21的一些临床试验中,它可以在不改变食物摄入的情况下增加热量的消耗,我们现在了解了如何提高FGF21的生物活性。”

Schlessinger还介绍了FGF21的一种新变体,它的效力和细胞活性是FGF21的10倍。

此外,研究小组还证明了结构相关的糖分解酶(糖苷酶)如何降解糖分子,从而降低降低血糖。在Schlessinger看来,这可能不是巧合。

Schlessinger和同事们已经解开了β-Klotho的结构,并希望通过开发能够增强这一途径的药物,可以靶向糖尿病和肥胖症。相反,他们希望使用阻断途径的药物,探索出治疗肝癌和骨病等疾病的药物。

Schlessinger说道,下一步朝着研发新的强效阻断剂,并进行动物试验前进。

参考资料

Secrets of longevity protein revealed in new study

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  • Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling

    Canonical fibroblast growth factors (FGFs) activate FGF receptors (FGFRs) through paracrine or autocrine mechanisms in a process that requires cooperation with heparan sulfate proteoglycans, which function as co-receptors for FGFR activation1,2. By contrast, endocrine FGFs (FGF19, FGF21 and FGF23) are circulating hormones that regulate critical metabolic processes in a variety of tissues3,4. FGF19 regulates bile acid synthesis and lipogenesis, whereas FGF21 stimulates insulin sensitivity, energy expenditure and weight loss5. Endocrine FGFs signal through FGFRs in a manner that requires klothos, which are cell-surface proteins that possess tandem glycosidase domains3,4. Here we describe the crystal structures of free and ligand-bound β-klotho extracellular regions that reveal the molecular mechanism that underlies the specificity of FGF21 towards β-klotho and demonstrate how the FGFR is activated in a klotho-dependent manner. β-Klotho serves as a primary ‘zip code’-like receptor that acts as a targeting signal for FGF21, and FGFR functions as a catalytic subunit that mediates intracellular signalling. Our structures also show how the sugar-cutting enzyme glycosidase has evolved to become a specific receptor for hormones that regulate metabolic processes, including the lowering of blood sugar levels. Finally, we describe an agonistic variant of FGF21 with enhanced biological activity and present structural insights into the potential development of therapeutic agents for diseases linked to endocrine FGFs.

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