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最新Nature封面:我们终于搞清了关键RNA的转录第一步

2018/01/19 来源:学术经纬
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导读
在动物和植物细胞内,有一类叫做RNA聚合酶III(Pol III)的酶,它负责转录所有的tRNA,以及5S核糖体RNA,对细胞的正常生理功能尤为重要。然而,它具体的运作机制,却一直没有得到详尽的说明。在最新发表的一期《自然》杂志中,两篇重磅论文对这一问题进行了解答。


图片来源:BBC

本文转载自“学术经纬”,原标题:今日Nature封面:我们终于搞清了关键RNA的转录第一步。

使用2017年的诺奖技术——冷冻电镜,来自英国与德国的两支团队分别介绍了Pol III启动转录过程的详细结构基础。这些发现无论对基础研究,还是对未来的新药开发,都有重要的意义。值得一提的是,这些发现也登上了本期《自然》的封面。


▲《自然》封面强调了这些发现的重要性(图片来源:《自然》)

在第一篇论文中,来自英国癌症研究所(The Institute of Cancer Research)的科学家们获得了Pol III与转录因子TFIIIB形成的起始前复合体(preinitiation complex)结构。他们发现,随着TFIIIB对DNA的完全环绕,Pol III的结构会发生变化。具体来说,TFIIIB的Bdp1亚基会造成Pol III特异亚基C37和C34的重排,帮助“打开”双链DNA。随后,松开的DNA链会直接结合Pol III的裂口,准备进行转录的工作。


▲Pol III起始前复合体的工作机理(图片来源:《自然》)

在第二篇论文里,德国海德堡的欧洲分子生物学实验室(European Molecular Biology Laboratory,EMBL)也用冷冻电镜,解析了Pol III与TFIIIB组成的起始前复合体结构。他们所解的结构包括DNA双螺旋尚未打开、已打开、以及开始转录的多个阶段,并发现TFIIIB与DNA启动子有着多价的结合。此外,他们也发现,TFIIIB与Pol III的C37亚基能激活起始前复合体内在类似于“转录因子”的活性,让双链DNA开始分离,方便转录的进行。

两批科学家们都指出,从拓扑学和运作机制上看,Pol III的复合体结构与Pol II的复合体结构很类似。这从一定程度上反映了基因转录起始的机制,在一定程度上是保守的。


▲Pol III与Pol II的运作机理很接近,这反映了一定的保守性(图片来源:《自然》)

“我们使用了冷冻电镜技术,完成了科学家们之前无法完成的工作。我们能将RNA聚合酶III复合体结合DNA、分离DNA、阅读DNA的模样冷冻下来,拍上近100万张照片,然后用强大的计算机,将类似的照片分组,增强它们的细节,从而得到这一分子机器工作时的模样,”英国癌症研究所的结构生物学负责人,也是第一项研究通讯作者的Alessandro Vannini博士说道:“现在我们知道这一重要分子机制里,不同的成员如何相互配合。我们有望能设计药物,开启或关闭这个系统,这可能为癌症治疗带来全新的方法。”

这与癌症治疗有什么关系?原来在许多癌细胞中,Pol III的活性会失去调控,出现过分活跃,方便细胞进行增长和增殖。而这些详尽的分子结构,有望让科学家们找到Pol III系统的关键,从多个步骤下手,筛选出能限制Pol III过度活跃的分子,为癌症带来潜在的治疗。这或许是基础科学造福人类的最佳例证之一。

参考资料:

[1] Structural basis of RNA polymerase III transcription initiation

[2] Molecular mechanism of promoter opening by RNA polymerase III

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