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Nature热评:CRISPR疗效受免疫反应“威胁”!

2018/01/11 来源:生物探索
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导读
1月8日,一篇揭示“免疫系统干扰CRISPR实现疾病治疗”的研究引起Nature的关注。虽然基因编辑被称为“世纪发现”,为多种疾病、生命医学研究带来了很多惊喜,但是,它却面临着很多风险和未知,其中包括患者自身的免疫反应。


图片来源:Nature

CRISPR基因编辑技术自2013年以来就一直是研究热点,在疾病治疗上被寄予厚望。现在,这一发表在bioRxiv(尚未进行同行评议)上的最新研究却揭示,人体自身的免疫系统会影响基于CRISPR的基因疗法的效果。这一风险可能会导致治疗失败,甚至于引发其他副作用。


Nature期刊对这一最新研究发表评论

何为CRISPR/Cas9?

CRISPR/Cas9天然存在于大多数细菌和古细菌中,是一种天然免疫系统,用于抵抗入侵的病毒及外源DNA。该系统的关键在于Cas酶在引导RNA(gRNA)的指引下负责切割特定的DNA序列。

近两年,科学家们利用该技术实现了基因删除、插入、激活、大片段以及染色体敲除等可能,得益于这些操作,CRISPR技术在纠正致病突变、寻找癌症免疫疗法的必需基因、解决器官异种移植关键难题等领域创造了多个突破和成果。

最新研究:Cas酶引发免疫反应

但是,斯坦福大学的儿科血液学专家Matthew Porteus、Kenneth Weinberg带领团队发现:外源的Cas9蛋白会引发持久的免疫反应。他们分析了22名婴儿、12名健康成年人血液样本,以检测免疫系统对两种最常用Cas9酶的反应。

结果显示,79%的研究对象机体内存在对抗SaCas9酶(来源于Staphlococcus aureus细菌)的抗体,另外,65%的参与者体内表达有针对SpCas9酶(来源于Streptococcus pyogenes细菌)的抗体。

在类似的研究中,13名成年人中46%会产生攻击SaCas9酶的T细胞。虽然在其他类型的Cas9酶试验中并没有发现类似的免疫反应,但是研究人员表示,这或许与有限的检测标准有关联。

这意味着,机体内特定的抗体会与血液中的Cas9酶结合,阻止其发挥编辑作用。靶向Cas9酶的T细胞会摧毁表达该蛋白的细胞,从而消灭被“纠正”的细胞,降低疗效的同时可能会引发更严重的免疫反应。

CRISPR治疗疾病?没有那么简单

虽然CRISPR潜力很大,但是却面临很多未知。去年8月,张峰团队在Nature期刊发文表示,个体基因组的差异可能会阻碍Cas9酶作用于正确的基因目标,从而削弱CRISPR技术精准编辑人类基因组的能力。遗传变异会让CRISPR 系统无法编辑目标DNA,甚至于编辑错误的位点。

除了基因组不同之外,免疫系统也同样存在个体差异。但是,科研界对CRISPR背后的免疫排斥风险关注度相对较小。

在基因疗法领域,不少患者在接受治疗之前需要提前筛查免疫系统对病毒载体的反应。因此,美国一家致力于基因编辑研发的Intellia Therapeutics公司正在以啮齿类、灵长类动物为模型,评估免疫系统对CRISPR疗法的影响。

并不是“泼冷水”

2016年,Matthew Porteus带领团队完成了CRISPR基因编辑技术治疗镰刀形细胞贫血症的尝试——他们从患者体内采集干细胞,利用CRISPR纠正造成镰状细胞贫血病的基因突变,再将这些重新恢复正常(生成正常红细胞)的干细胞回输至小鼠体内。因为CRISPR编辑工作发生在体外,所以,这一治疗策略似乎不太可能受到免疫系统的干扰。

现在,Matthew Porteus希望这一最新研究能够让大家重视免疫排斥问题。他认为,规避这一风险有潜在的解决方案——开发一个不会感染人类Cas9系统;改造Cas9酶,使其免于免疫系统的攻击。

参考资料:

How the immune system could stymie some CRISPR gene therapies

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