癌症免疫疗法为何对大多数人无效?同日2篇Science找到关键原因
2018/01/06
对癌症领域的科学家来说,现在迫切想弄清楚的一个问题是,为什么免疫疗法在某些病例中取得了很好的效果,但对大多数患者并没有帮助。最新一期的Science杂志中,美国Dana-Farber癌症研究所同日发表2篇关键论文,揭示了影响癌细胞对免疫疗法响应的重要遗传机制。


图片来源:网络

在当日发表的题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”的论文(以下简称“论文一”)中,研究人员主要关注了用免疫检查点抑制剂治疗的晚期肾癌患者。

在题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”的另一篇论文中(以下简称“论文二”),科学家们调查的是黑色素瘤细胞中的免疫疗法抵抗机制。

两个研究小组一致认为,患者对免疫检查点阻断疗法的抵抗由“调控DNA如何在细胞内包装的一组蛋白质的变化”严格控制。这种蛋白质的集合被称为染色质重塑复合体(chromatin remodeling complex),也叫做SWI/SNF,组成部分由不同的基因编码,其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。


图片来源:Science

论文一:找到影响癌细胞对免疫疗法响应的“新特征”

具体来说,在“论文一”中,由Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士带带领的研究小组调查了,为什么某些透明细胞性肾细胞癌(clear cell renal cell cancer,ccRCC)能够从免疫检查点抑制剂治疗中获得长久的临床益处,但另一些患者却无法受益。

之所以会选择ccRCC进行研究,是因为,科学家们对“其不同于与其他类型的癌症” (如黑色素瘤、非小细胞肺癌、某些类型的结直肠癌;这些癌症对免疫疗法响应很好)这一事实感到非常好奇。

研究发现,黑色素瘤等类型的癌症细胞包含了许多DNA突变,这些突变被认为能够产生独特的新抗原(neoantigens),从而帮助患者的免疫系统识别和攻击肿瘤,并使癌细胞的微环境有益于抗癌T细胞。对比来看,ccRCC肾癌细胞中几乎没有突变,不过,即便如此,一些晚期转移性ccRCC患者也能很好地响应免疫疗法。

为了寻找影响ccRCC肿瘤响应或抵抗免疫疗法的其他特征,研究者们使用全外显子组DNA测序分析了在临床试验中用PD-1抗体nivolumab 治疗的35名患者的肿瘤样本;同时,还分析了用相似药物治疗(treated with similar drugs)的其他63名转移性ccRCC患者的样本。

结果显示,那些能够获益于免疫疗法,且生存期和无进展生存期较长的患者的肿瘤缺乏一种功能性的PRBM1基因。该基因编码一种名为BAF 180的蛋白质,该蛋白质是SWI/SNF染色质重塑复合体PBAF亚型的一个亚基。PBRM1基因功能的缺失导致癌细胞增加了其他基因的表达,包括了参与免疫系统刺激的、被称为IL6/JAK-STAT3的基因通路。


图片来源:Science

论文二:借魔剪CRISPR得到相同结论

在“论文二”中,由Dana-Farber癌症免疫疗法研究中心主任Kai Wucherpfennig博士带领的研究小组利用基因编辑工具CRISPR/Cas9技术,对黑色素瘤细胞的基因组进行了详查,以期找到使肿瘤抵抗T细胞杀伤作用的基因变化。

最终,研究发现了约100个似乎能够控制黑色素瘤细胞抵抗T细胞杀伤的基因。灭活这些基因会让癌细胞对T细胞杀伤变得敏感。经过进一步的研究,Wucherpfennig博士团队也确定,SWI/SNF染色质重塑复合体PBAF亚型参与了癌细胞对T细胞的抵抗。

研究发现,当PBRM1基因在实验中被敲除后,黑色素瘤对T细胞产生的干扰素-γ(interferon-gamma)变得更加敏感,并且在响应中产生了信号分子,这些分子会招募更多的抗癌T细胞到肿瘤中。

此外,PBAF复合体中的另外两个基因——ARID2和 BRD7——也被发现在某些癌症中是突变的。研究人员称,这些癌症,如缺乏ARID2功能的黑色素瘤,可能也对检查点阻断疗法有更好的响应。


图片来源:网络

总结

总结这些发现,作者们指出,这些基因的蛋白质产物代表了免疫疗法潜在的新药物靶点,找到改变这些目标分子的方法将对在更大的患者群体中扩大免疫疗法的益处非常重要,包括那些迄今为止免疫疗法还没能治疗的癌症

参考资料:

Mechanism for resistance to immunotherapy treatment discovered

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma

    Immune checkpoint inhibitors targeting the programmed cell death-1 receptor (PD-1) improve survival in a subset of patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). To identify genomic alterations in ccRCC that correlate with response to anti-PD-1 monotherapy, we performed whole exome sequencing of metastatic ccRCC from 35 patients. We found that clinical benefit was associated with loss-of-function mutations in the PBRM1 gene (p=0.012), which encodes a subunit of a SWI/SNF chromatin remodeling complex (the PBAF subtype). We confirmed this finding in an independent validation cohort of 63 ccRCC patients treated with PD-(L)1 blockade therapy alone or in combination with anti-CTLA-4 therapies (p=0.0071). Gene expression analysis of PBAF-deficient ccRCC cell lines and PBRM1-deficient tumors revealed altered transcriptional output in JAK/STAT, hypoxia, and immune signaling pathways. PBRM1 loss in ccRCC may alter global tumor cell expression profiles to influence responsiveness to immune checkpoint therapy.

    展开 收起
  • A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing

    Many human cancers are resistant to immunotherapy for reasons that are poorly understood. We used a genome-scale CRISPR/Cas9 screen to identify mechanisms of tumor cell resistance to killing by cytotoxic T cells, the central effectors of anti-tumor immunity. Inactivation of >100 genes sensitized mouse B16F10 melanoma cells to killing by T cells, including Pbrm1, Arid2 and Brd7, which encode components of the PBAF form of the SWI/SNF chromatin remodeling complex. Loss of PBAF function increased tumor cell sensitivity to interferon-γ, resulting in enhanced secretion of chemokines that recruit effector T cells. Treatment-resistant tumors became responsive to immunotherapy when Pbrm1 was inactivated. In many human cancers, expression of PBRM1 and ARID2 inversely correlated with expression of T cell cytotoxicity genes, and Pbrm1-deficient murine melanomas were more strongly infiltrated by cytotoxic T cells.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test