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杨力、陈玲玲合作组揭示m6A修饰对A-to-I 类RNA编辑的调控作用

2018/01/05 来源:BioArt
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导读
1月4日,中国科学院-马普计算生物学研究所杨力研究组和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组在Molecular Cell 杂志上在线发表了题为 “N6-methyladenosines modulate A-to-I RNA editing” 的最新研究成果。
本文转载自“BioArt”。

A-to-I类型的RNA编辑是一种基本的生物学现象,广泛存在于哺乳动物中,目前被认为是一种能够产生分子多样性的转录后修饰机制,通过重新编码来调节蛋白质翻译,大大丰富了遗传信息。A-to-I类型的RNA编辑不仅对基因表达调控具有重要影响,而且还与很多疾病的发生发展过程密切相关【1】。

在多达100多种的RNA修饰中,m6A修饰与A-to-I编辑是存在于 (m)RNA上最普遍的两种RNA水平的表观修饰,都发生于腺苷 (adenosine, A) 上。基于上述两种修饰在催化原理和发生位置上的差异,推断m6A和A-to-I这两种最为普遍的RNA表观修饰一般来讲不会竞争在同一个A碱基位置发生。但是,它们之间是否存在其它的互作关系?

1月4日,中国科学院-马普计算生物学研究所杨力研究组和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组在Molecular Cell 杂志上在线发表了题为 “N6-methyladenosines modulate A-to-I RNA editing” 的最新研究成果,揭示了两种最为普遍存在的 RNA 水平修饰-腺苷 N6 位置上的甲基化 (m6A) 和腺苷至次黄苷碱基编辑 (A-to-I editing) -之间的互作关系,阐明了 m6A 修饰对 A-to-I 编辑的负向调控作用及其机制。


m6A修饰与A-to-I编辑这两种A上的RNA表观修饰在催化原理和发生位置上存在着很大的不同:m6A主要由甲基化酶复合体 (主要为METTL3和METTL14) 催化发生,并由去甲基化酶 (主要为FTO和ALKBH5) 可逆调节去甲基,其主要发生在单链RNA的A碱基上;而A-to-I 编辑主要由腺苷脱氧酶家族(adenosine deaminase acting on RNA,ADAR)介导,其主要发生在位于双链RNA的A碱基上,尚没有可逆的编辑酶被发现。基于这两种修饰在催化原理和发生位置上的差异,一般会认为m6A和A-to-I这两种修饰不太可能会同一个A碱基位置上竞争发生,然而没有排除这二者之间是否还存在其它的相互关联或者调控作用。

杨力研究员长期从事计算生物学和生物大数据研究,近年来与陈玲玲研究员合作相继揭示了A-to-I编辑在不同转录组中的动态变化调控以及A-to-I编辑酶ADAR在miRNA成熟过程中的全新作用【2,3】。

在这项最新的工作中,研究人员利用计算和实验相结合的方法,对m6A阳性和m6A阴性的RNA-seq数据进行A-to-I编辑的比较分析,首先揭示了m6A修饰与A-to-I编辑之间存在着一定的负相关关系;通过分析m6A甲基化酶METTL3和/或METTL14 敲除样本中的A-to-I 编辑进一步揭示了m6A修饰对A-to-I编辑的负向调控作用(下图);最后,通过对多个内源转录本和构建的报告质粒在正常条件和METTL3/METTL14双敲条件下进行比较分析,发现ADAR1与m6A阳性转录本的结合能力较弱,而在METTL3/METTL14双敲抑制m6A时,ADAR1与m6A阴性转录本的结合能力则显著提高,这提示了m6A修饰对A-to-I编辑的负向调控作用可能是通过调节其与ADAR1的结合能力而实现的。


我们知道RNA上修饰种类非常丰富,最近也有研究报道了另外两种RNA修饰 m1A和m5C能够影响RNA的结构【4】,正如论文讨论部分提到的内容所讲,m1A和m5C也有可能能影响A-to-I编辑的,置于推测是否正确,这还有待于相关研究的进一步展开。

总的来说,该研究通过计算生物学的手段揭示了两种最为普遍存在的 RNA 水平修饰-腺苷 N6 位置上的甲基化 (m6A) 和腺苷至次黄苷碱基编辑 (A-to-I editing) -之间的互作关系,阐明了 m6A 修饰对 A-to-I 编辑的负向调控作用及其机制(下图)。同时,该研究还从另一个角度丰富了m6A修饰的生物学功能,具有一定的创新性。


m6A 修饰对 A-to-I 编辑的负向调控作用及其机制

据悉,该项研究在杨力研究员和陈玲玲研究员的共同指导下,由计算生物学研究所博士后向剑锋、博士研究生杨钦和生化与细胞所博士研究生刘楚霄共同完成。

参考文献:

1、Nishikura, K. (2016). A-to-I editing of coding and non-coding RNAs by ADARs. Nature reviews Molecular cell biology, 17(2), 83-96.

2、Zhu, S., Xiang, J. F., Chen, T., Chen, L. L., & Yang, L. (2013). Prediction of constitutive A-to-I editing sites from human transcriptomes in the absence of genomic sequences. BMC genomics, 14(1), 206.

3、Chen, T., Xiang, J. F., Zhu, S., Chen, S., Yin, Q. F., Zhang, X. O., ... & Yang, L. (2015). ADAR1 is required for differentiation and neural induction by regulating microRNA processing in a catalytically independent manner. Cell research, 25(4), 459-476.

4、Roundtree, I. A., Evans, M. E., Pan, T., & He, C. (2017). Dynamic RNA Modifications in Gene Expression Regulation. Cell, 169(7), 1187-1200.

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