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Cell:跨越20年,我们终于发现了免疫细胞识别癌细胞的关键!

2017/12/26 来源:学术经纬
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导读
近日在《细胞》杂志上在线发表论文,介绍了一种寻找肿瘤信号的新方法,并成功找到了能被T细胞受体结合的一种“共通肿瘤抗原”。这一发现有望给肿瘤免疫疗法带来革命性的变化!

本文转载自“学术经纬”。

1996年,K. Christopher Garcia教授与他的同事首次解析出了T细胞受体结合靶点时的三维结构。自那时起,分子生物学家就对这些受体痴迷不已。他们想要知道,这些受体如何指引T细胞对那些最为恶劣的健康隐患发起攻击。这些隐患之中,就有癌细胞的名字。

科学家们知道,T细胞一定有识别癌细胞的方法。在许多肿瘤患者体内,一种叫做肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞能入侵肿瘤,摧毁癌细胞。科学家们也知道,T细胞受体在其中起到了关键作用。但他们不知道,这些T细胞受体识别的究竟是哪些肿瘤信号。


▲本研究的通讯作者K. Christopher Garcia教授(图片来源:HHMI)

在20年的苦苦追寻后,这一未解难题终于迎来了解决方案。Garcia教授与合作伙伴们近日在《细胞》杂志上在线发表论文,介绍了一种寻找肿瘤信号的新方法,并成功找到了能被T细胞受体结合的一种“共通肿瘤抗原”。这一发现有望给肿瘤免疫疗法带来革命性的变化!

故事回到2014年。当时,已是HHMI研究员的Garcia教授同样在《细胞》杂志上发文,表明T细胞受体要比想象中特异得多。这意味着要找到结合靶点的工作量无比巨大,堪称亿里挑一。不过,前方的胜利果实也是诱人的。如果我们能找到那些癌细胞释放出来的信号,对免疫疗法的开发会有巨大推动。


▲该研究的示意图(图片来源:《细胞》)

在另一名HHMI研究员Mark Davis教授的协助下,这支团队开发了一种应用于淋巴细胞的单细胞测序法。该研究的共同第一作者之一Arnold Han博士从两名结直肠癌患者体内分离出了T细胞受体,然后用这些得来不易的受体在数亿种潜在癌细胞信号中做筛选,试图找到大海中关键的那根针。

在项目的开端,谁也不敢打包票说一定能找到T细胞受体的靶点。但功夫不负有心人!最终,工作量巨大的筛选取得了成功。更令人兴奋的是,这两名不同患者体内分离出的T细胞受体,竟然能识别同一段抗原序列!后续分析表明,这段多肽(MMDFFNAQM)是U2AF2蛋白的一部分,这个蛋白参与了RNA的剪接,在肿瘤中高度表达。


▲Mark Davis教授课题组带来的技术功不可没(图片来源:HHMI)

这对开发肿瘤免疫疗法的科学家来说是个重量级的好消息。“我们必须找到那些在不同患者中共同存在的抗原,这样一来,一款疗法就能治疗许多不同的患者了。” Garcia教授说道。

这一研究证实了筛选出T细胞受体结合靶点的可行性。未来,科学家们有望利用这种技术,针对这些通用的靶点,开发癌症疫苗,让人体对癌细胞产生免疫力。“这将拓展我们对肿瘤识别的理解”,Garcia教授补充道。在他看来,对基础科研的长期投资,终于迎来了临床应用上的巨大回报。

参考资料:

[1] Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes

[2] Hunting for immune cells' cancer targets

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