这种细胞可帮助胎儿生长,可为治疗反复性流产提供新思路
2017/12/21
胚胎发育受限和反复流产是临床常见的妊娠相关疾病,与母胎免疫系统的微环境异常密切相关。12月19日,发表在《Immunity》杂志封面的一项研究揭示了子宫内的一种自然杀伤细胞,通过分泌生长因子促进胚胎的发育。这为临床治疗胎儿生长受限和反复性流产提供了新思路。


自然杀伤细胞(natural killer cell,NK),如名称所示,可自行活化杀伤其他细胞。NK细胞是人体的重要免疫防线,用来识别和杀死癌变细胞和被病毒、细菌和真菌感染了的细胞。

据了解,胚胎发育过程中需要形成特殊的母胎界面来呵护胎儿的正常发育。母胎界面包含了大量蜕膜自然杀伤细胞(dNK),这种细胞在妊娠前三个月占淋巴细胞总量的70%。然而,如此大量存在的dNK细胞在胚胎发育中发挥何种作用,我们目前尚不清楚。

在这篇题为“Natural Killer Cells Promote Fetal Development through the Secretion of Growth-Promoting Factors”的文章中,中国科技大学的魏海明教授和田志刚教授团队合作发现,在人和小鼠早期妊娠蜕膜组织局部,存在一种特定的自然杀伤细胞——CD49a+Eomes+NK细胞亚群,它们可以分泌生长因子(包括pleiotrophin和osteoglycin)。


dNK细胞在妊娠早期通过分泌生长因子促进胚胎生长

他们发现,与健康女性(81%)相比,CD49a+Eomes+NK细胞亚群在经历反复自然流产(42%)的患者子宫内膜中比例较少。这表明,这种细胞亚群分泌生长因子不足,可能是导致人类胎儿发育受限的原因。对小鼠动物模型进一步研究发现,Nfil3转录因子对保障CD49a+Eomes+NK细胞亚群的功能非常重要。缺失该转录因子,小鼠母胎界面NK细胞大幅减少,宫内胚胎发生严重生长受限。

研究人员还发现,高龄妊娠时流产及胚胎生长受限的发生率更高,利用老龄小鼠模型研究其中机理,发现老龄鼠dNK细胞虽然数量变化不大,但分泌生长因子的能力显著降低。

值得注意的是,为了挽救由于NK细胞分泌生长因子减少导致的胚胎生长受限,研究人员在体外用骨髓造血干细胞诱导出dNK细胞,并对小鼠进行静脉过继转输治疗,转输后的老龄鼠和生长因子缺陷鼠妊娠结局明显改善,胚胎生长受限缓解。但目前尚不清楚,促生长因子是否是直接通过母胎界面影响胎儿发育,还是间接促进胎盘形成和血管生长而影响胎儿发育。

从临床角度来说,目前基于NK细胞的免疫疗法已经广泛用于癌症治疗。为了促进人类胎儿的生长,我们可以通过静脉输注或阴道栓剂等非侵入的形式来过继传输dNK细胞。dNK细胞不太可能诱导肿瘤的形成,所以比多能干细胞更安全。

魏海明教授表示,这些发现不仅揭示了妊娠早期NK细胞的新特性,而且将对我们探索过继性细胞治疗策略有着重要影响。

田志刚教授也表示,我们还需要进一步研究来探索最合适的治疗方法,但这项研究为临床治疗胎儿生长受限、反复性流产提供了新思路。


dNK细胞(黄色细胞)在滋养层细胞(绿色细胞)的刺激下通过分泌生长因子(白色和蓝色颗粒)促进胚胎生长(Immunity2017年12月封面,傅斌清创意、王国燕绘图)。

此外,这篇文章的共同第一作者是中国科大生命学院傅斌清副研究员、博士生周永刚和倪想。清华大学医学院董忠军教授和安徽省立医院童先宏博士等参与研究工作。Immunity杂志专业审稿人认为,该研究是非常引人入胜的重要发现,会引起生殖免疫领域研究人员广泛关注,并将该项研究入选为Immunity十二月封面文章。

参考资料

中国科大生殖免疫研究取得重要进展发现自然杀伤细胞促进胚胎发育

Immune cells in the uterus help nourish fetus during early pregnancy

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  • Natural Killer Cells Promote Fetal Development through the Secretion of Growth-Promoting Factors

    Natural killer (NK) cells are present in large populations at the maternal-fetal interface during early pregnancy. However, the role of NK cells in fetal growth is unclear. Here, we have identified a CD49a+Eomes+ subset of NK cells that secreted growth-promoting factors (GPFs), including pleiotrophin and osteoglycin, in both humans and mice. The crosstalk between HLA-G and ILT2 served as a stimulus for GPF-secreting function of this NK cell subset. Decreases in this GPF-secreting NK cell subset impaired fetal development, resulting in fetal growth restriction. The transcription factor Nfil3, but not T-bet, affected the function and the number of this decidual NK cell subset. Adoptive transfer of induced CD49a+Eomes+ NK cells reversed impaired fetal growth and rebuilt an appropriate local microenvironment. These findings reveal properties of NK cells in promoting fetal growth. In addition, this research proposes approaches for therapeutic administration of NK cells in order to reverse restricted nourishments within the uterine microenvironment during early pregnancy.

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