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脑这一辈子,攒了多少“突变”?丨两篇Science共同关注

2017/12/18 来源:BioArt/Ruth Williams
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导读
近日,Science 发表了两篇文章,从不同角度展现了人一生中脑细胞DNA序列平均会累积多少错误——一篇讲的是人出生前,一篇讲的是婴儿期到老年。两篇文章显示,细胞突变会越来越多,在人的整个一生中,平均每个脑细胞将产生2000多处突变。


本文转载自“BioArt”。

随着时间的推移,DNA复制可能出现错误,转录或其他过程也可能出现问题,就会导致人体内的细胞产生突变。但要了解体细胞突变的本质和程度(以及由此产生的组织镶嵌)却很难,直到近年来技术有所进步,人们从单个细胞或少数克隆体内提取少量DNA,就足以进行基因组测序。

当前,体细胞突变分析技术蒸蒸日上,脑成为研究人员的新宠,因为脑不像皮肤、肠道等其他器官,细胞每日都会更替,脑中的神经元一旦在胎儿时期长成,基本上就能伴随一个人终生。这样一来,神经元的体细胞突变就会影响到脑功能、行为,以及未来患病的可能性。耶鲁大学医学院的Flora Vaccarino(文章作者之一)说,神经元突变的确会影响精神分裂症、自闭症以及秽语症等病因不明疾病的发展。

不过,在研究以上疾病的病理之前,Vaccarino说,“我们想知道突变有多普遍,什么时候出现。会不会有某些阶段对体细胞变异特别敏感?这就是我们研究的目的。”

Vaccarino的小组采集了三例死亡胎儿(12周,17.5周,21周)的前脑细胞,对其进行基因组测序。为避免人工干扰,他们没有采用通常的PCR,而是利用胎儿神经元本身的复制能力,用细胞长出的小克隆体采集到足量的DNA进行测序。

他们发现,每个细胞平均包含200到400个单核苷酸变异(SNVs),大部分随机分布在基因组上,少量存在于脾细胞中,这表明SNVs在中胚层和神经外胚层组织分离之前——即胚胎原肠胚形成之前——就已经产生了。

确定了不同年龄阶段胎儿脑细胞DNA的变异数量,以及细胞分裂的平均速度,该小组计算出神经元发育的过程中每个细胞平均每次分裂会发祥5.1次突变。

Gage称,神经元发育过程中突变率上升并不奇怪。从进化的角度来说,“在胚胎阶段保护基因组要比后面已分化时保护更紧要”,因为在胚胎阶段,受变异影响的细胞要多得多。不过这只是一个说得通的理论,“仍然有待验证。”

第二项研究采集了15例死亡大脑的神经元,年龄从4岁到82岁不等。由于此时的神经元已经丧失了复制能力,不可能再培育克隆体,研究小组直接从每个细胞中提取DNA并复制,以供测序。

文章作者,哈佛医学院、波士顿儿童医院Christopher Walsh称,他们发现婴儿的单个神经元“开始就有约600处突变”,“突变每两周积累一处,所以当一个神经元存活80年之后,大约会积累2400处突变。”“大致上,我们的研究跟Vaccarino的研究正好接得上。”

第二项研究还观察了两例DNA修复酶缺陷引发神经变性的患者的脑细胞,发现它们的SNVs是同年龄控制组的2.5倍。

“大约有百分之一的突变可能是功能性的,因为在某种意义上来说,它们会破坏一个蛋白”,Walsh说,“所以当你到八十岁的时候,大约有千分之一的神经元已经被敲除了一个基因”。因此,对于年龄增长导致的认知衰退来说,突变累积可能是一个“合理的模型”。

Walsh的研究小组还注意到SNVs的种类会随年龄而改变,氧化损伤引起的SNVs显然在老年人当中更为普遍。过去曾有文献也提到过脑的老化可能和氧化损伤有关,Walsh的研究结果正好与之契合,“所以我非常高兴,吃了好多蓝莓,喝了好多红酒。”

McConnell说,现在我们不仅要弄清突变是否关乎一个人罹患特定的神经疾病,更重要的是,还要弄清这些突变在发育过程中的作用——也许它们其实是建立脑内细胞多样性的重要条件?他说:“此类研究提供了重要的数据,能够指导我们去理解体细胞突变的实际作用。”

参考资料:

1、https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/51118/title/Thousands-of-Mutations-Accumulate-in-the-Human-Brain-Over-a-Lifetime/

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