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Science子刊封面故事:如何诱导细胞凋亡,对抗致命的纤维化?

2017/12/15 来源:生物探索
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导读
每年,都有数以百万计的人因肺部、心脏等器官出现异常瘢痕而面临生命危险。医学上并没有有效的手段治疗这些过度增生的纤维化结缔组织。现在,《Science Translational Medicine》期刊封面文章刊发的一项最新研究揭示了这类细胞异常的原因,并证实靶向抗凋亡蛋白有望逆转器官纤维化的病症。


图片来源:Science Translational Medicine期刊官网

正常情况下,肌成纤维细胞(myofibroblasts)负责创伤愈合、纤维化形成。当它们完成修复损伤组织的工作之后,会启动凋亡程序“自我毁灭”(self-destruct)。但是,一旦它们不响应凋亡信号,反而过度活跃下去,最终会导致瘢痕的形成(由坚硬的结缔组织累积而成),进而阻碍器官正常运作。

如何选择性消灭肌成纤维细胞(myofibroblasts)?来自于麻省总医院(MGH)的研究团队找到了关键蛋白,并在小鼠模型上验证了逆转组织纤维化的可能。

重点研究硬皮症

在最新的研究中,科学家们将研究重点放在一个备受关注的纤维化疾病上——自发免疫性硬皮症(autoimmune condition scleroderma)

这种疾病的患者常常面临皮肤增厚、纤维化至硬化、萎缩,而且这种退行性病变会进一步危害肺、心脏、肾脏等器官。疾病晚期,不少患者会因为肺部受损、窒息而死。

文章作者、麻省总医院(MGH)医生Andrew Tager投入数年时间研究肺纤维化,但遗憾的是,去年夏天因为胰腺癌去世。他曾经的学生、MGH的组织再生学专家David Lagares继续带领团队完成相关研究。

他们专注于最核心的挑战:如何“诱导”肌成纤维细胞自我凋亡?有意思的是,他们发现,在肌成纤维细胞造成硬皮症过程中,线粒体会表达一种引发凋亡程序的关键蛋白——BIM。但是,成纤维细胞并没有凋亡。“这意味着,有某些原因阻止了凋亡程序。” Lagares推测道。


肝脏组织上过度增生的结缔组织(紫色)(图片来源:SPL/Science Source)

挖掘阻碍细胞凋亡的原因

基于先前的工作,研究团队锁定一个蛋白家族——BCL-2,负责诱导或者阻止细胞凋亡。研究人员推测,这些蛋白的“平衡”一旦紊乱,会造成成纤维细胞的过度活跃。

为验证猜想,团队以患有硬皮症的小鼠为模型,发现在BCL-2蛋白家族中有一个成员Bcl-xL,负责阻止凋亡、造成纤维化的加剧。所以,他们进一步推测:如果敲除Bcl-xL蛋白,这类细胞将如期消亡。

逆转纤维化?

navitoclax(ABT-263)药物是一款在研的BCL-2抑制剂,目前正处于临床试验中(治疗多种实体瘤)。David Lagares团队发现,navitoclax可以特异性靶向纤维化细胞,不仅仅能够停止硬化过程,还能够逆转纤维化的影响。虽然背后的机制并不清楚,但是navitoclax确实能够消除小鼠体内的瘢痕。

需要注意的是,Bcl-xL蛋白并不是阻碍纤维化细胞凋亡的唯一蛋白。

通过分析采集自6名患者的纤维化皮肤样本,研究人员发现,有不同的细胞凋亡蛋白负责纤维化过程。其中,3名患者病变的“罪魁祸首”是Bcl-xL蛋白,而另外3名却有可能源于另一种蛋白,或者两种蛋白共同作用的结果。

尽管还有很多未知,而且仅仅只靠一种靶向单一蛋白的药物并不能完全治疗硬皮症,但是这一研究成果进一步证实了“精准医疗”的意义——不同的患者,不同的致病蛋白。

Lagares希望进一步采集更多的硬化症患者的皮肤样本进行研究,从而深入了解成纤维化细胞凋亡过程的细节。

参考资料:

Pushing cells to self-destruct combats deadly fibrosis

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