Science子刊封面故事:如何诱导细胞凋亡,对抗致命的纤维化?
2017/12/15
每年,都有数以百万计的人因肺部、心脏等器官出现异常瘢痕而面临生命危险。医学上并没有有效的手段治疗这些过度增生的纤维化结缔组织。现在,《Science Translational Medicine》期刊封面文章刊发的一项最新研究揭示了这类细胞异常的原因,并证实靶向抗凋亡蛋白有望逆转器官纤维化的病症。


图片来源:Science Translational Medicine期刊官网

正常情况下,肌成纤维细胞(myofibroblasts)负责创伤愈合、纤维化形成。当它们完成修复损伤组织的工作之后,会启动凋亡程序“自我毁灭”(self-destruct)。但是,一旦它们不响应凋亡信号,反而过度活跃下去,最终会导致瘢痕的形成(由坚硬的结缔组织累积而成),进而阻碍器官正常运作。

如何选择性消灭肌成纤维细胞(myofibroblasts)?来自于麻省总医院(MGH)的研究团队找到了关键蛋白,并在小鼠模型上验证了逆转组织纤维化的可能。

重点研究硬皮症

在最新的研究中,科学家们将研究重点放在一个备受关注的纤维化疾病上——自发免疫性硬皮症(autoimmune condition scleroderma)

这种疾病的患者常常面临皮肤增厚、纤维化至硬化、萎缩,而且这种退行性病变会进一步危害肺、心脏、肾脏等器官。疾病晚期,不少患者会因为肺部受损、窒息而死。

文章作者、麻省总医院(MGH)医生Andrew Tager投入数年时间研究肺纤维化,但遗憾的是,去年夏天因为胰腺癌去世。他曾经的学生、MGH的组织再生学专家David Lagares继续带领团队完成相关研究。

他们专注于最核心的挑战:如何“诱导”肌成纤维细胞自我凋亡?有意思的是,他们发现,在肌成纤维细胞造成硬皮症过程中,线粒体会表达一种引发凋亡程序的关键蛋白——BIM。但是,成纤维细胞并没有凋亡。“这意味着,有某些原因阻止了凋亡程序。” Lagares推测道。


肝脏组织上过度增生的结缔组织(紫色)(图片来源:SPL/Science Source)

挖掘阻碍细胞凋亡的原因

基于先前的工作,研究团队锁定一个蛋白家族——BCL-2,负责诱导或者阻止细胞凋亡。研究人员推测,这些蛋白的“平衡”一旦紊乱,会造成成纤维细胞的过度活跃。

为验证猜想,团队以患有硬皮症的小鼠为模型,发现在BCL-2蛋白家族中有一个成员Bcl-xL,负责阻止凋亡、造成纤维化的加剧。所以,他们进一步推测:如果敲除Bcl-xL蛋白,这类细胞将如期消亡。

逆转纤维化?

navitoclax(ABT-263)药物是一款在研的BCL-2抑制剂,目前正处于临床试验中(治疗多种实体瘤)。David Lagares团队发现,navitoclax可以特异性靶向纤维化细胞,不仅仅能够停止硬化过程,还能够逆转纤维化的影响。虽然背后的机制并不清楚,但是navitoclax确实能够消除小鼠体内的瘢痕。

需要注意的是,Bcl-xL蛋白并不是阻碍纤维化细胞凋亡的唯一蛋白。

通过分析采集自6名患者的纤维化皮肤样本,研究人员发现,有不同的细胞凋亡蛋白负责纤维化过程。其中,3名患者病变的“罪魁祸首”是Bcl-xL蛋白,而另外3名却有可能源于另一种蛋白,或者两种蛋白共同作用的结果。

尽管还有很多未知,而且仅仅只靠一种靶向单一蛋白的药物并不能完全治疗硬皮症,但是这一研究成果进一步证实了“精准医疗”的意义——不同的患者,不同的致病蛋白。

Lagares希望进一步采集更多的硬化症患者的皮肤样本进行研究,从而深入了解成纤维化细胞凋亡过程的细节。

参考资料:

Pushing cells to self-destruct combats deadly fibrosis

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查看更多
  • Targeted apoptosis of myofibroblasts with the BH3 mimetic ABT-263 reverses established fibrosis

    Persistent myofibroblast activation distinguishes pathological fibrosis from physiological wound healing, suggesting that therapies selectively inducing myofibroblast apoptosis could prevent progression and potentially reverse established fibrosis in diseases such as scleroderma, a heterogeneous autoimmune disease characterized by multiorgan fibrosis. We demonstrate that fibroblast-to-myofibroblast differentiation driven by matrix stiffness increases the mitochondrial priming (proximity to the apoptotic threshold) of these activated cells. Mitochondria in activated myofibroblasts, but not quiescent fibroblasts, are primed by death signals such as the proapoptotic BH3-only protein BIM, which creates a requirement for tonic expression of the antiapoptotic protein BCL-XL to sequester BIM and ensure myofibroblast survival. Myofibroblasts become particularly susceptible to apoptosis induced by “BH3 mimetic” drugs inhibiting BCL-XL such as ABT-263. ABT-263 displaces BCL-XL binding to BIM, allowing BIM to activate apoptosis on stiffness-primed myofibroblasts. Therapeutic blockade of BCL-XL with ABT-263 (navitoclax) effectively treats established fibrosis in a mouse model of scleroderma dermal fibrosis by inducing myofibroblast apoptosis. Using a BH3 profiling assay to assess mitochondrial priming in dermal fibroblasts derived from patients with scleroderma, we demonstrate that the extent of apoptosis induced by BH3 mimetic drugs correlates with the extent of their mitochondrial priming, indicating that BH3 profiling could predict apoptotic responses of fibroblasts to BH3 mimetic drugs in patients with scleroderma. Together, our findings elucidate the potential efficacy of targeting myofibroblast antiapoptotic proteins with BH3 mimetic drugs in scleroderma and other fibrotic diseases.

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