Nature:首个证据!靶向线粒体可“对抗”阿尔茨海默症
2017/12/12
12月6日,发表在Nature杂志上的一篇论文带来了阿尔茨海默症领域的一项突破进展。研究首次证实,修复线粒体健康能够减少阿尔茨海默症小鼠大脑中毒性斑块的形成,最重要的是,这种新疗法还能改善大脑功能,而这正是所有阿尔茨海默症研究者和患者的终极目标。


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聚焦线粒体

作为世界上最常见的神经退行性疾病,阿尔茨海默症目前仍无法治愈,给公共卫生系统带来了巨大负担。先前,大部分的治疗聚焦于降低淀粉样蛋白斑(amyloid plaques)的形成,但这些方法很多都失败了。因此,科学家们也在积极开发其它的替代性疗法,其中一种方法是,将它视为一种代谢疾病。

根据这一思路,瑞士的一个科学家小组将目光聚焦到了细胞的能量工厂——线粒体上。

在正常衰老和与年龄相关的疾病(如阿尔茨海默症)中,细胞会面临越来越大的损伤,并努力保护和替换功能失调的线粒体。此前,科学家们鉴定出了控制线粒体质量的两种机制:1)线粒体未折叠蛋白质反应(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt),该机制保护线粒体免受压力刺激;2)线粒体自噬(mitophagy),这一机制的作用是回收有缺陷的线粒体。这两种机制是在疾病期间延缓或预防过度线粒体损伤的关键。


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首个证据!

虽然,先前研究者们已经知道,在阿尔茨海默症患者大脑中,线粒体是功能失调的,但这篇最新发表在Nature杂志上的论文是“科学家们真正尝试通过提高线粒体质量控制途径”来对抗这类疾病的首个证据。

研究小组首先检测了一些已得到确认的化合物,如抗生素doxycycline、维生素nicotinamide riboside(NR),这些化合物能够在阿尔茨海默症线虫模型中开启UPRmt和线粒体自噬这两个防御系统。结果显示,与未经处理的线虫相比,经过这些化合物处理的线虫的健康、“性能”(performance)和寿命显著增加,且斑块形成也显著减少。

此外,使用相同的药物,科学家们“开启”了培养的人类神经元细胞中相同的线粒体防御通路,并观察到了相似的改善。


Whole-brain hemisphere sections of Alzheimer's mice, the model APP/PSEN1, before and after treatment with the NAD+ booster Nicotinamide riboside (NR). The beta-amyloid plaque content in the brain of the APP/PSEN1 mice (left), clearly visible by Thioflavin S staining in green color and associated to brain damage during the disease, is reduced after 10 weeks treatment with NR (right). Credit: Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Francesca Potenza/EPFL.

小鼠测试成果显著

这些令人鼓舞的结果促使研究人员在阿尔茨海默症小鼠模型中对NR进行了测试。结果显示,被NR处理的小鼠线粒体功能得到显著改善,并且淀粉样蛋白斑的数量也减少了。更重要的是,科学家们还观察到,小鼠认知功能显著正常化。从临床的角度来看,这一点具有巨大的影响。

论文的通讯作者、瑞士洛桑联邦理工学院的Johan Auwerx教授表示,通过线粒体来治疗阿尔茨海默症可能“关系重大”。他说:“到目前为止,阿尔茨海默症被认为主要是大脑中淀粉样蛋白斑积累的结果。我们的结果显示,修复线粒体健康能够减少斑块的形成,最重要的是,它还能改善大脑功能,这是所有阿尔茨海默症研究者和患者的最终目标。

不过,这一治疗阿尔茨海默症的新方法能否在人类患者中“奏效”还有待进行进一步的测试。值得一提的是,研究者们认为,该方法还有可能对其它疾病也有效,如帕金森病。该疾病也表现为严重的线粒体和代谢缺陷。

参考资料:

Healthy mitochondria could stop Alzheimer's

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