40多年后,Nature首揭传统戒酒药物抗癌“机密”
2017/12/08
双硫仑(disulfiram)是一种传统的戒酒药物。现在,它被发现可能还有另一重“身份”——阻止肿瘤生长,增强抗癌效果。而且,科学家们第一次解析了药物抗癌作用的分子机制,证实它可以提高癌症患者的生存率。


四十多年的“未解之谜

1971年,一份癌症患者的病例报告引起了科学家们的注意:38岁乳腺癌患者(癌已转移至骨组织)因为嗜酒而停止了所有抗癌治疗,转而服用一种戒酒药物——双硫仑(disulfiram)。10年后,她因为醉酒不慎从窗户跌落而身亡,但是尸检报告却显示患者骨组织的肿瘤已经消失,只在骨髓中留下少数癌细胞。

这之后不少实验室研究表明,双硫仑除了戒酒作用(服用后即便饮用少量酒精也会感到恶心)之外,还可能有抗癌效果。

从20世纪70年代开始,科学家们发现双硫仑可以杀死动物模型中的癌细胞,减缓肿瘤的成长。1993年,一项小型临床试验表明,双硫仑能够提高乳腺癌患者(已切除肿瘤)的生存率。但是自那以后,双硫仑并没有在癌症治疗领域得到太大的关注,因为科学家们并不认同它的工作原理。

四十多年后,科学家们终于弄清楚这一作用背后的机理:双硫仑通过阻止细胞处理废弃蛋白,实现消灭癌细胞的目的。相关研究成果发表在最新一期的《Nature》上,由此揭开了几十年来困扰癌症研究的难题。

双硫仑降低34%的癌症死亡率

在最新的研究中,来自于丹麦、捷克、美国的研究团队梳理了一份丹麦国家特殊的癌症登记信息——2000年至2013年间确诊的超24万例癌症患者以及他们的用药数据。其中,超3000名患者服用双硫仑。结果显示,1177名坚持服用该药的癌症患者的死亡率比停止服用双硫仑的癌症患者低34%。

当与一种铜补充剂共同使用,双硫仑能够减缓小鼠乳腺肿瘤的生长。更重要的是,研究团队发现,当双硫仑在小鼠体内被分解后,其主要代谢产物二硫代氨基甲酸酯(ditiocarb)会与铜结合形成一种复合物,干扰细胞处理错误折叠以及废弃蛋白质的机制,即泛素蛋白酶体系统。

当废弃、错误蛋白质累积过多,癌细胞会死亡。研究表明,双硫仑对于前列腺癌、乳腺癌、结肠癌都有表现出抗癌效果。

尽管一些已获批的抗癌药物以及正在开发的药物同样会阻止蛋白清理过程,但是双硫仑被证实只靶向这一系统内的特定分子复合体。“这是它抗癌效果明显的关键原因。”文章作者、丹麦癌症协会研究中心的癌症生物学家 Jiri Bartek强调道。

Bartek团队还解决了另一个难题:即便服用多年,为什么双硫仑不会伤害正常的细胞?他们发现,基于尚未明确的原因,双硫仑代谢产物在肿瘤组织中的含量是其他正常组织的10倍!

用于治疗还需进一步临床验证

Karolinska研究所的癌症生物学家Thomas Helleday警告说,即便1971年的病例让人信服,但是对于大多数癌症患者而而言,双硫仑并不是治疗良方。

但是,已有证据表明,当与化疗药物结合时,这一传统的戒酒药物能够延长转移性癌症患者的生命。Bartek团队正在进行一项临床试验,验证“双硫仑+二硫化铜”药物组合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及恶性胶质瘤的效果。

Bartek表示:“大型制药公司可能并不会对开发双硫仑的抗癌特性产生兴趣,因为这一药物没有专利保护。即便如此,如果临床试验得到令人信服的数据,肿瘤学家会继续研究下去,将其开发成一种廉价的抗癌药物。”

参考资料:

An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4

    Cancer incidence is rising and this global challenge is further exacerbated by tumour resistance to available medicines. A promising approach to meet the need for improved cancer treatment is drug repurposing. Here we highlight the potential for repurposing disulfiram (also known by the trade name Antabuse), an old alcohol-aversion drug that has been shown to be effective against diverse cancer types in preclinical studies. Our nationwide epidemiological study reveals that patients who continuously used disulfiram have a lower risk of death from cancer compared to those who stopped using the drug at their diagnosis. Moreover, we identify the ditiocarb–copper complex as the metabolite of disulfiram that is responsible for its anti-cancer effects, and provide methods to detect preferential accumulation of the complex in tumours and candidate biomarkers to analyse its effect on cells and tissues. Finally, our functional and biophysical analyses reveal the molecular target of disulfiram’s tumour-suppressing effects as NPL4, an adaptor of p97 (also known as VCP) segregase, which is essential for the turnover of proteins involved in multiple regulatory and stress-response pathways in cells.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test