哪9大类癌症适合使用抗癌免疫神药Keytruda?
天天快报 · 2017/12/06
抗癌神药PD-1免疫药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞细胞癌、尿路上皮癌、胃癌等肿瘤中的疗效到底有多好?

Keytruda(pembrolizumab、帕姆单抗)是一种抗程序性死亡1(PD-1)单克隆抗体类药物。


Keytruda通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用发挥其抗肿瘤作用,现有的数据显示,Keytruda治疗效果明显且具有较高的安全性,已被批准用于多种肿瘤的治疗。


目前包括在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞细胞癌、尿路上皮癌、胃癌等肿瘤中获得了美国食品药品安全局(FDA)的批准。

那么Keytruda在这些肿瘤中的疗效如何?


关于这个问题,下面我们就按照的时间顺序将另一款重磅抗癌药Keytruda获批的试验数据总结如下:


1)2014年9月4日,美国FDA批准Keytruda用于治疗接受ipilimumab(伊匹单抗)疗法后进展的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。


获批试验基于KEYNOTE-002、KEYNOTE-006:共纳入了173位治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者。所有参与者均接受Keytruda治疗,随机选择部分患者接受推荐剂量2mg/kg,另一部分接受更高的10mg/kg剂量进行治疗。


接受2mg/kg剂量该药的患者的总缓解率将近24%。缓解持续至少1.4-8.5个月,得到缓解的大部分患者在此时间之后缓解继续保持。采用10mg/kg剂量进行治疗的患者的缓解率与2mg/kg的缓解率相当。结果总缓解率为24%。8例患者的缓解持续超过6个月。6%因不良事件而停用Keytruda治疗。


2)2015年10月02日,Keytruda获FDA批准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病继续进展或转移性、PD-L1高表达非小细胞癌的患者。获批数据基于试验KEYNOTE-010:Keytruda治疗61名铂类化疗后进展的非小细胞肺癌患者,结果显示总体客观有效率41%(25/61),所有的缓解都是部分缓解。


肿瘤缓解并维持缓解的为84%(21/25),其中11名患者缓解期达到6个月或更久。


3)2016年8月5日,默沙东8月5日宣布,FDA加速批准(请注意,是加速批准而不是正式)Keytruda200mg每3周1次用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌(HNSCC)。


默沙东特别强调,头颈癌患者在使用Keytruda之前不用进行PD-L1表达水平的检测。


获批基于试验KEYNOTE-012:在174例铂类药物化疗后疾病进展的复发或转移性HNSCC患者中评估了Keytruda的疗效。


来自头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)队列的疗效数据显示,Keytruda单药治疗的客观缓解率(ORR)为16%,完全缓解率为5%。


实现缓解的患者中,缓解持续时间≥6个月的患者比例为82%(n=23/28)。客观缓解率和缓解持续时间与人类乳头状瘤病毒(HPV)状态无关。


不过,2017年7月24日,Keynote-040Ⅲ期试验结果公布:入组了495例患者,使用Keytruda与化疗治疗相比,头颈部鳞状细胞癌患者不仅中位无进展生存期没有获益,而且也没能延长总生存期。


这就很尴尬了,谁能想到刚开始头颈鳞状细胞癌的Ⅰb期试验还让FDA很看好,结果一年以后的Ⅲ期试验结果却并不尽如人意!不过,2016年8月5日Keytruda治疗头颈鳞状细胞癌的加速批准并没有被FDA撤消。


4)2016年10月24日,FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌。


这个批准跟第2个批准有点不太一样,因为它是一线的,一线治疗非小细胞肺癌!这可是免疫疗法第一次作为一线治疗!


这项获批基于研究KEYNOTE-024:研究招募了305例既往未接受过系统治疗且未携带EGFR或ALK突变的PD-L1高表达(≥50%)NSCLC患者,随机给予Keytruda 200mg每3周1次或标准化疗。


结果是Keytruda相比化疗中位无进展生存期10.3个月VS6.0个月,客观缓解率是45%VS28%,疾病风险降低50%,死亡风险降低40%。


注:2017年2月1日,欧盟药品局也批准了Keytruda作为一线治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌。


5)2017年03月14日,FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于治疗成人及儿童难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),或之前接受过至少3种疗法的复发性经典型霍奇金淋巴瘤患者。


获批试验基于KEYNOTE-087:在210例经典霍奇金淋巴瘤患者中,接受Keytruda治疗的患者,9.4个月的中位随访期内总体客观有效率达到69%,完全缓解率达到22%,部分缓解率为47%。


在145例产生应答的患者中,中位应答持续时间为11.1个月。


6)2017年05月10日,FDA加速批准Keytruda(pembrolizumab)联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。


此前2015年10月2日获批的适应症仅适合PD-L1高表达(TPS≥50%)的患者。


但是这次是扩大适应症,对于非鳞状NSCLC患者(约占NSCLC的70%),不用考虑PD-L1表达水平,Keytruda均可作为一线药物使用。


获批基于试验KEYNOTE-021:在123名未接受过治疗且不携带EGFR或ALK突变的的转移性非鳞状NSCLC患者(不考虑PD-L1表达水平)中,患者随机接受Keytruda 与化疗。


Keytruda治疗组与化疗组相比,客观缓解率分别为55%vs29%、 PFS分别为13.0vs 8.9个月。Keytruda治疗组和化疗组应答持续期不少于6个月的患者比例分别为93%和81%。


7)2017年5月18日,FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于治疗特定类型的膀胱癌患者,包括一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌,以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。


Keytruda作为膀胱癌一线用药的临床数据基于KEYNOTE-052研究:KEYNOTE-052研究纳入370例不适合铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。使用Keytruda治疗。结果显示,客观缓解率为29%,其中完全缓解率为7%,部分缓解率为22%。


Keytruda作为膀胱癌二线用药的临床数据基于KEYNOTE-045研究:KEYNOTE-045研究中542例患者在铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中使用Keytruda。


患者随机接受Keytruda 200mg每3周1次(n=270)或者研究选择的下列化疗方案中的任意一种,包括紫杉醇175mg/m2(n=84)、多西他赛75mg/m2(n=84)或长春氟宁320mg/m2(n=87)。


结果显示,Keytruda作为二线药物时,患者的中位总生存期优于化疗(10.3vs 7.4个月),相比化疗可使疾病死亡风险下降27%。


Keytruda治疗组ORR相比化疗组有极显著提高(21% vs11%),其中Keytruda治疗组完全缓解7%,部分缓解14%;化疗组完全缓解3%,部分缓解8%。


8)2017年5月23日,FDA批准Keytruda用于治疗微卫星高度不稳定性(MSI-H)或携带错配修复(MMR)基因缺失的实体瘤。


这个就是轰动一时的广谱抗肿瘤药的获批!意思就是说,只要微卫星高度不稳定性(MSI-H)或携带错配修复(MMR)基因缺失的实体瘤,不管是什么实体瘤,都有比较好的疗效!


获批试验基于试验KEYNOTE-052:一项149名实体瘤患者(覆盖15种癌症,且均带有MSI-H/dMMR变异)的临床试验。


试验中,患者每3周接受Keytruda 200mg或每两周接受Keytruda 10mg/每公斤体重的治疗,直至出现不可接受的毒性或疾病进行性发展为止。如果患者没有出现这些情况,治疗总时长上限则为2年。


结果发现,试验中患者的总体客观缓解率达到了39.6%,结直肠癌患者的客观缓解率为36%,其他14种癌症患者的总体客观缓解率有46%。


其中部分缓解者有48人,完全缓解者有11人,而症状缓解患者中超过78%疗效持续6个月以上。


9)2017年9月22日,美国FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌,且肿瘤表达PD-L1的患者。


获批试验基于KEYNOTE-059:该研究招募了259名患者,他们都已经接受了至少2次先前的系统性治疗,但疾病依旧出现了进展。


试验里,这些患者进一步接受了每3周200毫克Keytruda的治疗。


研究发现,在肿瘤明显表达PD-L1(综合阳性分数不小于1分)的患者群体内(约占总体的55%),Keytruda治疗的总体缓解率(ORR)达到了13.3%,其中完全缓解率(CR)为1.4%,部分缓解率(PR)为11.9%。


以上就是Keytruda获批的9大适应症,尤其2017年就获批了5个适应症,进展非常迅速,目前与它类似的Opdivo已经提交了在中国的上市申请,希望不久之后Keytruda也能紧随Opdivo在中国的脚步!

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