唐氏综合征研究开辟新天地!科学家首次“全面分析”蛋白质
2017/12/06
继不久前美国科学家发现唐氏综合征(又称“21-三体综合征”)与染色体上的关键结构——着丝粒有关后,最近,来自瑞士的一个研究小组又有了新的发现。该研究首次对21三体调节的蛋白质进行了全面的分析,有望解释唐氏综合征患者会出现各种不同症状的原因。


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唐氏综合征是最常见的遗传疾病和严重出生缺陷病之一,大部分是由于母亲卵子的第21号染色体发生不分离现象(多了一条21号染色体)所造成的,其症状包括严重智力障碍、面容古怪、耳位低、眼距宽、颈部皮肤厚、肢体畸形等

10月31日,发表在Nature Communication杂志上的一项研究首次分析了21-三体综合征个体的蛋白质,目的是为了提高我们对“多一条21号染色体会如何影响人类发育”的理解和认识。

论文的共同通讯作者Stylianos E. Antonarakis教授说:“先前对唐氏综合征的研究主要集中在分析DNA和转录组(所有由我们基因组中的基因合成的信使RNA),然而,蛋白质是一类高信息分子,因为它们与唐氏综合征的临床症状更密切相关。对蛋白质进行分析有可能会提出关于‘21-三体综合征扰乱细胞机制’的新假说。

技术与方法

不过,唐氏综合征患者细胞与健康个体细胞之间的蛋白质差异很低,很难用传统的技术检测到,因此,从技术上来说,分析来自临床样本的所有蛋白质是一项非常困难的任务。在这项研究中,蛋白质组研究领域的世界级专家Ruedi Aebersold教授的加入为攻克这一难题带来了希望。

借助一种新型的质谱技术——SWATH-MS,科学家们成功对由皮肤细胞合成的10,000种蛋白中的4,000种进行了量化。

科学家们强调,这一研究的目的是为了分析由于基因异常带来的蛋白质差异,而不是分析由于个体差异引发的蛋白质差异。因此,在这项研究中,调查了来自一对女性双胞胎的成纤维细胞。除了一人患21-三体综合征,一人未患该病外,她们有着相同的遗传背景。


Proteome and proteostasis investigation on T21 fibroblast cells.(图片来源:Nature Communication)

分析与结果

研究结果显示,不仅是21号染色体基因编码的蛋白质,其它染色体上基因编码的蛋白也表现出了显著的数量差异。21三体导致了过量的mRNA和蛋白质产生,从而对个体的细胞功能做出了异常调节。

研究中,科学家们还观察到了一种自我调节蛋白质生产(self-regulating protein production)的细胞机制。在正常情况下,这种机制能够帮助纠正较低的蛋白质过剩,调节蛋白质数量。但是,多余的21号染色体的存在使得这种机制不再能够控制细胞内蛋白质的数量。

此外,他们还发现,21三体还影响了细胞的多种子结构,尤其是线粒体。具体来说,构成线粒体的蛋白质被过度削减,影响了它们的正常运作。


Significantly regulated proteins and their network associated to T21. (图片来源:Nature Communication)

意义与计划

总结来说,这项研究不仅在“通过蛋白质分析理解21-三体综合征”方面迈出了重要的一步,同时,它还证明了新技术的可行性,为开展同类研究奠定了基础,因为,这一技术可用于调查其它遗传疾病。

关于这项研究的下一步计划,Antonarakis教授表示,他们需要调查出负责唐氏综合征每一个特定症状的失调蛋白质。同时,他们还将用这些技术和方法继续调查被21三体严重影响的其它细胞类型,如神经元细胞或心脏细胞。

参考资料:

Down's syndrome research breaks new ground

Systematic proteome and proteostasis profiling in human Trisomy 21 fibroblast cells

3.21唐氏综合征日|关爱“唐宝宝”,走进中国NIPT(附三巨头独家专访)

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