Nature发表肺癌治疗新策略,关键在于组织对氧的需求
2017/11/24
近期,美国科学家根据肺部细胞,尤其是肺癌细胞必需存在于高氧环境下的特性,找到了对细胞提供氧保护的分子,并由此开发出两种治疗肺癌的新策略。


美国纽约大学Perlmutter癌症中心的研究人员发现,可以通过局部释放氧分子来破坏肺和乳腺癌细胞中的铁依赖蛋白,减缓细胞的生长,使它们更容易杀死。相关研究于11月22日在线发表在Nature上。

NFS1提供癌细胞对氧的保护

人类细胞含有48种蛋白质,它们依赖于铁和硫的复合物才能发挥作用。铁硫复合物遇到氧分子时会失效。正常的细胞如果要在肺部等高氧环境中生存下来的话,就必须不断地更换这些铁硫簇。倘若是生长异常的肺癌细胞,更是如此。

目前的研究表明:肺腺癌细胞在氧气胁迫下生存的话会制造更多称为NFS1的蛋白,这种蛋白能从半胱氨酸中获取硫制造铁硫簇。研究人员还发现,乳腺癌细胞扩散到肺部后会增加NFS1生产以适应高氧环境,而其余在乳腺的细胞则不会这样。

通讯作者Richard Possemato博士说:“我们的数据支持了这一观点:NFS1提供癌细胞对氧的保护。我们希望找到把它去除的方式。”

NFS1在低氧组织中不是必需的

研究小组用短发夹RNA一个接一个地关闭了2752个与细胞代谢有关的基因,包括铁和硫的生化相关的基因,进而发现许多高氧水平生存必需的基因在低氧环境中并不是那么重要

引人注目的是,NFS1基因在高氧含量的肺部是生存最基本的,但在含氧水平低得多的皮肤下面的细胞却不是这样。当研究者将癌细胞在有和没有NFS1状况下注射到小鼠皮下,它们生长得同样好。但同样的细胞没有NFS1就不能在肺部形成肿瘤。与这些在小鼠中的研究结果一致,人的数据分析显示,在肺腺癌细胞中NFS1的水平明显高于附近正常肺组织

两种阻止肺癌生长的新方法

作者认为NFS1可以以两种方式对肺癌细胞的生存至关重要。如果NFS1不够活跃以跟上氧介导对铁硫簇的破坏,研究人员发现癌细胞会在重要蛋白质构建上出问题,但只是停止复制。

或者,铁硫簇的数目可以作为铁水平的传感器。当铁水平过低时,细胞会“认为”它们缺少铁,并且从储存铁的分子中释放出更多。在体外培养癌细胞的研究中,研究团队发现这种积聚的“自由”的铁会导致产生活性氧(ROS)。这种损伤细胞膜和触发细胞死亡的形式,称为ferroptosis。作者们指出,未来的工作还需要在活体动物身上证实这种效果。

Possemato说:“我们的研究表明,未来的抗癌治疗——剥夺癌细胞对ROS抗氧化的保护可以结合阻断NFS1的药物,由铁介导的毒性促进癌细胞死亡。即使是在低氧的肿瘤中也能进行。”下一步,研究小组会筛选阻断NFS1促进铁硫簇生产的化合物。

参考资料

1) NFS1 undergoes positive selection in lung tumours and protects cells from ferroptosis

2) Encouraging oxygen's assault on iron may offer new way to kill lung cancer cells

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