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40多年后!细胞骨架之谜被破解,两篇研究结果同时登上Science

2017/11/23 来源:生物探索
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导读
几十年来,科学家们一直在寻找一种能将酪氨酸从细胞骨架的重要部分分离出来的酶。现在荷兰和法国的学者同时确定了这个神秘的作用因子,这对于理解细胞的功能和分裂,以及癌症至关重要。相关研究结果于11月16日同期在线发表在Science上。


图片来源 荷兰癌症研究所

所谓的细胞骨架是使细胞保持形状,能移动到不同的位置,并通过其内部运输分子的结构。其中,称为微管的长链是细胞骨架的重要组成部分,起着运输分子的作用。

已经有研究表明,在细胞周期关键的时刻,微管的运输涉及去酪氨酸化。酪氨酸是从微管的主要组成成分——α微管蛋白尾端被删除。在过去的40多年里,科学家们一直在寻找这个过程中的主要作用因子,但却没有实质性进展,仍然不知道那种酶能脱去酪氨酸。

找到神秘的作用因子

而现在,荷兰癌症研究所的研究人员已经找到这个神秘的作用因子,解决了难题。

Joppe Nieuwenhuis和同事利用他们最近开发的基因筛选方法,发现小分子血管抑制蛋白结合蛋白(small vasohibin binding protein, SVBP)是该过程的一个重要组成部分。SVBP结合到一类被称作血管抑制蛋白(vasohibin, VASH)的蛋白上,可以让VASH保持稳定,由此形成的VASH/SVBP复合物有微管蛋白去酪氨酸化的活性。

Nieuwenhuis说:“这些结果是令人惊讶的,因为血管抑制蛋白被认为在细胞外发挥作用,直到最近才预测到这些蛋白可能起着酶的作用,但是并不知道它们的功能是什么。”

全基因组随机突变解决难题

该研究团队在每个基因只含有一个拷贝的人细胞中利用全基因组随机突变,发现了这些关键的分子。随后筛选出来的细胞,是由于一个随机的突变破坏了去酪氨酸化的过程。这些细胞的微管蛋白很少有去酪氨酸化的作用,SVBP基因的突变使其失去功能。这进一步的实验证实了SVBP基因与血管抑制蛋白之间的相互作用和它对微管蛋白去酪氨酸化的影响。

Nieuwenhuis说:“对于细胞生物学家来说,这可能是重要一步:我们发现了科学家们关注多年的一个难题,因为这种去酪氨酸化的过程40年前就发现了。此类知识可能有助进一步理解有丝分裂、细胞迁移和癌症产生。人们已发现一些肿瘤组织的浸润前沿——癌细胞最为活跃迁移的地方,含有大量的去酪氨酸化微管蛋白。抑制去酪氨酸化在某些条件下可能是有益的。”

法国学者同期发表类似结果

有趣的是,同一天在线刊登的一篇文章中,法国Grenoble大学和CNRS等单位的科学家用化学蛋白组学的方法也识别出了去酪氨酸化酶,并证实了大脑中的微管酪氨酸羧肽酶是血管抑制蛋白-1(vasohibin-1, VASH1)与SVBP的复合物。

法国的学者发现VASH1和它的同源蛋白VASH2与SVBP结合在一起时,在微管中表现出很强的Tyr/Phe特异性羧肽酶活性。在体外培养的神经元中,抑制VASH或SVBP表达会降低α-微管蛋白的去酪氨酸化水平,并且导致严重的分化缺陷。另外,在小鼠正在发育的大脑新皮质内,抑制VASH表达会破坏神经元的迁移。

所以,两项研究可谓是殊途同归,运用不同的方法,但都证明了vasohibin/SVBP复合物是人们寻求已久的微管去酪氨酸酶。

参考资料

1) Vasohibins encode tubulin detyrosinating activity

2) Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation

3) Unexpected finding solves 40-year old cytoskeleton mystery

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