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重大发现!Nature:PD-1抗体“阴暗面”可使癌症恶化

2017/11/20 来源:生物探索
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导读
PD-1抗体这类颠覆性的免疫疗法,已被证明能够显著改善多种癌症患者的生存。然而,最新发表在Nature上的一项研究却指出,这种药物也可能会让某些癌症更加恶化。这一重大发现为热门的癌症免疫疗法提出了警示!


图片来源:网络

11月15日最新发表的这项新研究中,来自德国的一个科学家小组发现,在一种被称为T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-cell non-Hodgkin’s lymphoma,T-NHL)的癌症小鼠模型中,PD-1抗体免疫疗法不但没发挥抗癌作用,还促进了肿瘤进展。这究竟是怎么回事呢?


图片来源:Nature

一种先前未知的角色

原来,在对T-NHL进行调查期间,研究人员揭示了PD-1在T细胞癌症(T- cell cancers,也就是癌细胞本身就是一种T细胞)中一种先前未知的角色。

研究中,作者们使用一种T-NHL小鼠模型,在这种模型中,一个T细胞子集被设计成能表达驱动人类T-NHL的癌蛋白。这些T细胞不断增殖,最终导致癌症。

随后,通过利用基因筛选引入随机突变到小鼠T细胞中,研究人员发现,干扰PD-1的表达诱导了癌性T细胞(cancerous T cells)的大量增殖。此外,在人类中,编码PD-1的基因的突变与更具侵袭性的淋巴瘤有关。


PD-1受体蛋白的双重角色:a)先前的研究发现,PD-1在T细胞表面表达,当它与肿瘤细胞表达的配体结合后,PD-1信号(PD-1 signalling)会使得T细胞失活,阻止对抗肿瘤的免疫响应。科学家们开发的PD-1抗体阻断了PD-1与其配体结合,并促进与T细胞激活相关的PI3K信号通路。最终,抗PD-1疗法触发了抗癌免疫响应;b)这项新研究证实,在T细胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中,PD-1信号会阻止癌性T细胞的增殖(PD-1配体的来源还没有被鉴定出来)。同时在这些小鼠中,抗PD-1治疗能够通过重新激活癌性T细胞使它们继续增殖,从而加剧病情恶化。(图片来源:Nature)

对于这些发现,研究者们认为,这是在情理之中的,因为在T-NHL中,T细胞就是肿瘤细胞。因此,正常情况下,PD-1与其配体结合(即PD-1信号正常时)会抑制癌性T细胞的增殖(就像在其它癌症中PD-1信号会抑制普通T细胞活性一样),那么,反过来,PD-1基因发生突变或者用药物抑制了PD-1的活性后(也就是当PD-1信号缺失时),起到的作用则是激活癌性T细胞的活性。

这一推理在该研究中也得到了证实。研究人员指出,使用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠导致了癌性T细胞快速、致命的增殖。

多篇文章揭示PD-1抗体的阴暗面


图片来源:Nature

这些新发现强调了在临床使用PD-1抗体治疗可能带来的非常危险的副作用。也正是在这项成果发表的同一天,Nature杂志发表了一篇题为《癌症免疫疗法:PD-1受体抑制的阴暗面》报道。该文章解释了为什么PD-1抗体在治疗不同癌症时会产生如此差异化的反应。

文章称,首先,我们需要考虑到T细胞群体是多样的,包含了具有不同功能和特征的多个细胞亚型。有研究称,PD-1抗体激活的只是一个特定的T细胞亚型,而不是对整个群体产生普遍的影响。这表明,只有当PD-1抗体诱导了特定T细胞亚型的增殖,才可能会使癌症恶化。

这也部分解释了为什么“先前有研究报道称,用PD-1抗体治疗T细胞淋巴瘤患者,但是并没有产生促进癌症恶化这类灾难性的后果。” 研究者们认为,可能这其中涉及了其它的机制:也许PD-1抑制剂激活了对抗肿瘤的其他类型细胞,或者它并没有对这些患者中癌性T细胞产生影响。

第二,我们还需考虑到,PD-1抗体也会影响癌症环境中其它类型的细胞,如,可吞噬受损细胞的巨噬细胞。需要注意的是,在肿瘤环境中,巨噬细胞不一定能消除肿瘤细胞,相反,它们还会促进肿瘤的生长。


图片来源:Nature

今年5月,同样发表于Nature杂志上的一项研究表明,PD-1会在肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages)上表达,而这种PD-1信号降低了这类细胞的吞噬作用。研究证实,借助PD-1抑制剂治疗能够修复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用,降低肿瘤负荷。这些结果表明,当分析PD-1阻断疗法对癌症的影响时,巨噬细胞应该被考虑进去。

Nature在文章的最后这样写道:在当前癌症免疫治疗“如日中天”的时代,最新发表的这项研究提出了一个重要观点,即,刺激T细胞活性的药物应该被仔细研究,以确保它们的使用不会引发癌细胞的增殖。此外,科学家们还需要更好地理解PD-1阻断对T细胞癌症影响背后的详细机制,进而帮助评估使用PD-1抗体治疗特定类型癌症的疗效,减少可能的有害副作用。

参考资料:

Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition

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