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重要发现!Science子刊:修复“明星靶点”PD-L1可成功逆转1型糖尿病

2017/11/19 来源:生物探索
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导读
日前,Science子刊发表一项重要成果:PD-L1分子表达不足在糖尿病发展中起到了关键作用。这一发现部分解释了,为什么极少数癌症患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后会突发糖尿病。新研究还证实,通过给小鼠注射能够产生更多PD-L1蛋白的血液干细胞,成功逆转了1型糖尿病。


图片来源:Science

PD-L1及其伙伴分子PD-1可能是目前最广为人知的癌症免疫疗法靶点。PD-L1作为一种“面具”分子,与PD-1“联手”,能够让癌细胞躲过T细胞的识别和杀伤。近几年,基于对癌细胞这一免疫逃逸机制的破解,科学家们开发出了多个抑制PD-1/PD-L1的颠覆性抗癌药物。

那么,PD-L1分子究竟与糖尿病有什么关系呢?


图片来源:Science Translational Medicine

11月15日,发表在Science Translational Medicine上这篇论文中,来自波士顿儿童医院的科学家们发现,1型糖尿病小鼠和人类患者缺乏PD-L1分子。经改造后能表达更多PD-L1分子的血液干细胞抑制了来自1型糖尿病小鼠和患者的细胞中的自身免疫反应(1型糖尿病是由机体自身的T细胞破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞所引发的,属于一种自身免疫性疾病),并逆转了糖尿病小鼠中的高血糖症。

研究证实,这些经过处理的干细胞注射到小鼠体内后,会迁移到胰腺中。在短期内,几乎所有的小鼠都被治愈了,并且有三分之一的小鼠在它们的生命周期内维持了正常的血糖水平。

Animation illustrating a new cell-based therapy for type 1 diabetes. Credit: Andrea Panigada

【视频地址】https://v.qq.com/x/page/z05052rgtia.html

PD-L1发挥关键作用

事实上,先前已经有一些研究尝试利用免疫疗法来治疗1型糖尿病。遗憾的是,这些尝试几乎都是失败了。在这一研究中,科学家们做了一件非常重要的事情:他们调查了糖尿病小鼠和人类患者血液干细胞的转录组,想弄清这些细胞的蛋白质表达情况。

利用基因表达微阵列,他们发现,来自糖尿病小鼠和人类患者的血液干细胞中,控制PD-L1分子表达的基因调控因子网络(network of genetic regulatory factors,microRNAs)被改变了。这带来的结果是,阻止了PD-L1的表达,甚至是在疾病早期的时候。

进一步的研究表明,在1型糖尿病的背景下,PD-L1分子具有强大的抗炎作用。具体来说,PD-L1分子与炎症性T细胞(inflammatory T-cells,被激活后会导致自身免疫反应)上的PD-1受体结合后,会导致T细胞死亡或者变得“不活跃”。


Microscopic image of a mouse pancreas showing the immune checkpoint molecule PD-L1 in green. Credit: M. Ben Nasr et al., Science Translational Medicine (2017)

增加PD-L1表达成功逆转糖尿病

论文的通讯作者Paolo Fiorina博士说:“血液干细胞具有免疫调节能力,但是在糖尿病小鼠和患者中,它们的能力是受损的。这些缺陷的血液干细胞会促进炎症,可能还会导致疾病的发生。”

那么,恢复PD-L1分子的表达是否能够治疗糖尿病呢?

当研究者们利用一种无害的病毒作为“载体”,将PD-L1的健康基因引入到血液干细胞中后,这种经改造的细胞成功在小鼠中逆转了糖尿病。他们还发现,通过用包含3个小分子(干扰素β、干扰素γ以及polyinosinic-polycytidylic acid)的“鸡尾酒”处理血液干细胞也能获得相同的效果。注射这些改造后的细胞到小鼠体内,真的能重塑免疫系统。


图片来源:以上视频

计划进行临床试验

论文的第一作者Moufida Ben Nasr表示,克服PD-L1缺陷可能会成为治疗1型糖尿病的新疗法。

未来,研究小组需要进一步探索,这种细胞疗法的疗效可以维持多久,以及多久需要进行一次这样的治疗。此外,他们还将对调节血液干细胞的小分子“鸡尾酒”进行优化。

值得一提的是,研究小组已经与美国FDA完成了一个pre-investigational new drug会议,以支持在1型糖尿病患者中进行相关的临床试验。未参与该研究的糖尿病专家Camillo Ricordi评价道:“这是一项伟大的工作。我非常期待看到这一基础研究在临床转化上的进步。”


Science同期发文引发思考

探索君注意到,在上述成果发表的同一天,Science杂志发表了一篇题为“强大的新抗癌药正在挽救生命,但也可能引发糖尿病或其它自身免疫疾病”的新闻。

文章讲述了一名55岁的黑色素瘤患者在接受PD-1抗体nivolumab治疗不久后突然患上1型糖尿病的案例。同时,文章还介绍,事实上,早在2003年,就曾有研究人员怀疑过PD-1/PD-L1与糖尿病之间的关联:一个来自波士顿的科学家小组曾报道,缺乏PD-1或PD-L1的小鼠受到了糖尿病的折磨。


In some people taking new cancer drugs, diabetes arises when the immune system attacks pancreatic islet cells, like this one, that release hormones such as insulin stored in granules (red).

显然,最新发表在Science Translational Medicine上论文有力证实了十多年前的这一猜测,也部分解释了为什么使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的癌症患者会患上1型糖尿病除了发挥抗癌作用,这类药物可能也抑制了正常细胞PD-1/PD-L1的互相作用,从而引发了自身免疫反应,最终形成1型糖尿病)。

明尼苏达大学的免疫学家Brian Fife一直在探索免疫检查点抑制剂这类药物是如何导致糖尿病的。他认为,肿瘤学家可能会为PD-1/PD-L1疗法带来的惊人抗癌效果感到兴奋,然而,一个关键问题是,这类药物在“治疗癌症”与“引发自身免疫”之间可能只有“一线之差”。这其中,还有很多问题需要被研究。

参考资料:

Scientists reverse diabetes in a mouse model using modified blood stem cells

Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignite diabetes or other autoimmune conditions

Immune Checkpoint Found Lacking in Type 1 Diabetes

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