CAR-T有风险?那试试组装非免疫细胞的抗癌新招!
2017/11/16
改装免疫细胞,使其识别、消灭癌细胞——这是CAR-T免疫疗法的核心,但容易引发细胞因子释放综合征等风险。现在,科学家们提出新招:组装非免疫细胞,使其模拟T细胞的能力,来识别、攻击癌细胞。


图片来源:The Scientist

11月13日,《Nature Chemical Biology》期刊发表了一篇题为“Nonimmune cells equipped with T-cell-receptor–like signaling for cancer cell ablation”的文章,揭示了一种基于合成生物学原理组装“非免疫细胞”的新尝试,使其能够模拟T细胞的能力识别和攻击癌细胞。

团队负责人、苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)的生物技术和工程系教授Martin Fussenegger说:“借助这一成果,即便是柔然的脂肪干细胞,也可以成为抗癌的主力军。”此前,他们已经在两种干细胞系上成功验证这一构象,并在体外有效消灭乳腺癌细胞。

抗癌新思路

这项研究中,苏黎世联邦理工学院的科学家们以非免疫细胞(HEK-293T细胞、间充质干细胞)为模型,研发了一种依赖于细胞接触感应的信号“工具”。当将这一工具组装到非免疫细胞上,一旦它们接触到靶细胞,会引发一系列反应,最终实现抗癌的终极目标。

这一“工具”的核心在于白细胞介素级联反应,它的触动开关由位于非免疫细胞表面的跨膜信号抑制蛋白控制。一旦开启连锁反应,非免疫细胞会表达一种活化前药的特定酶(复合体),从而激活抗癌药物攻击肿瘤细胞。


合成T细胞工作演示图(图片来源:ETH Zurich)

组装非免疫细胞

研究团队将改装的非免疫细胞称为“合成T细胞”。具体而言,它有三个关键成分:

1)细胞膜外突出的信号抑制蛋白,类似于“触角”。当合成的T细胞朝着目标细胞靠近时,触角蛋白会弯曲,抑制信号会阻断,从而打开级联反应的“开关”,促进分子复合体的产生。

2)镶嵌于细胞膜中的特殊抗体,负责特异性感知癌细胞表面的抗原,并与之结合、锁定目标。

3)细胞内合成特殊分子复合体的基因网络。分子复合体头部类似于一个“子弹头”,用于穿透细胞膜,从非免疫细胞移动进入癌细胞内部,并与细胞内负责激活抗癌前体药物的转化分子结合。

这些抗癌前体药物是人为添加的——癌细胞、非免疫细胞会吸收它们,胞内转化分子负责将其催化成活性药物。

一旦合成T细胞完成本职工作,无论在什么时候它都会触动一个“爆炸程序”引爆癌细胞,从而促使活性物质释放并摧毁周围其他的细胞,包括合成T细胞和肿瘤细胞(当然,它是最主要的)。这一区域被称为合成T细胞的“死亡地带”。


HEK- 293T传感器和表达HER2的HEK细胞(红色,左下角),品红染料(左上角)会标记像触角一样的细胞膜蛋白,青色(右上角)标记的是抗原识别蛋白的位置。这一蛋白会在细胞与细胞接触表面聚集。右下角是旁边三幅图的合并版本。(图片来源:RYOSUKE KOJIMA)

创新和未知

这一研究的创新性在于基于信号级联反应实现抗癌目的,它可以拓宽癌症疗法的适用范围。这些合成的T细胞完全独立于人体的免疫系统,可以在早期发现并消灭转移性癌细胞,从而有望避免传统抗癌疗法的潜在风险。

Fussenegger团队计划在啮齿类动物模型上验证这一实验室成果。这一成果唯一的局限性是它依赖于表达必要成分的非免疫细胞。而且,相比于非免疫细胞,免疫细胞找到肿瘤细胞的概率更大。所以,作为一种治疗方法,这一新疗法的有效率能达到多少?目前并不确定。但是作为合成生物学,这是相当精妙的成果。

参考资料:

Cancer Immunotherapies May Deploy Nonimmune Cells Engineered to a "T"

Researchers Build a Cancer Immunotherapy Without Immune Cells

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  • Nonimmune cells equipped with t-cell-receptor-like signaling for cancer cell ablation

    The ability to engineer custom cell-contact-sensing output devices into human nonimmune cells would be useful for extending the applicability of cell-based cancer therapies and for avoiding risks associated with engineered immune cells. Here we have developed a new class of synthetic T-cell receptor–like signal-transduction device that functions efficiently in human nonim-mune cells and triggers release of output molecules specifically upon sensing contact with a target cell. This device employs an interleukin signaling cascade, whose OFF/ON switching is controlled by biophysical segregation of a transmembrane signal-inhibitory protein from the sensor cell–target cell interface. We further show that designer nonimmune cells equipped with this device driving expression of a membrane-penetrator/prodrug-activating enzyme construct could specifically kill target cells in the presence of the prodrug, indicating its potential usefulness for target-cell-specific, cell-based enzyme-prodrug cancer therapy. Our study also contributes to the advancement of synthetic biology by extending available design principles to trans-mit extracellular information to cells.

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