容易发胖早已写在基因里,不只怪“吃得多动得少”
2017/11/15
我们通常习惯把肥胖归因于一个简单原因:吃得太多,锻炼得太少。但越来越多的证据表明,至少一些对现代人类有害的体重增加是写在基因里的。美国Research Triangle的一项新研究表明,数以百万计的美国人携带的变异基因ankyrin-B可能是这些人容易发胖的原因。


这项发表在11月13日的《美国国家科学院院刊》上的研究表明:基因变异导致脂肪细胞比正常人更快地吸收葡萄糖,大小上增加了一倍多。当新陈代谢老化或摄入高脂肪饮食时,肥胖几乎不可避免。

资深作者,杜克大学医学院的生物化学教授Vann Bennett说:“我们称它为无责任的肥胖。我们相信这个基因可能有助于我们祖先在饥荒时期储存能量。在当今这个时代,食物很丰富,ankyrin-B基因的变异会促进肥胖的流行。”

ankyrin-B突变的小鼠要胖一些

Bennett在三十多年前就发现了ankyrin-B蛋白。这是身体每一个组织都存在的,起一个像锚一样的作用的蛋白。它将重要蛋白锚定在细胞膜内。Bennett和其他研究人员已经将缺少ankyrin-B和大量人类疾病联系起来,其中包括自闭症、肌营养不良、衰老、糖尿病和不规则的心跳。

几年前,在Bennett实验室工作的一个博士生Jane Healey,发现因ankyrin-B基因突变引起心律失常的小鼠比野生型小鼠胖。为了找出原因,她创建了携带一些常见的人类基因变异体的小鼠模型。


右侧的ankyrin-B基因突变小鼠比左侧野生型小鼠胖

当时实验室的博士后研究员Damaris Lorenzo博士发现这些小鼠很快就发胖,将大部分能量锁定在脂肪组织而不是送它们到其他组织进行消耗。这些发现发表在2015的the Journal of Clinical Investigation上。但当时并不知道这个基因如何工作。

ankyrin-B是葡萄糖流入的大门

为了研究这个问题,现在已经在在北卡罗来纳大学教堂山分校任助理教授的Lorenzo的研究组对小鼠脂肪组织的ankyrin-B基因进行完全敲除。

在这种小鼠身上,他们重复了许多之前已经进行过的相同实验。尽管基因敲除小鼠的饮食和运动量与正常小鼠相同,但体重出现增加,白色脂肪细胞体积增加了一倍。更重要的是,随着老鼠的衰老和高脂饮食的增加,体重增加更明显。

Lorenzo说:“我们很快观察到脂肪细胞中脂质积累的增加会溢出到肝脏和肌肉。这导致了炎症和对胰岛素反应的中断,这是II型糖尿病的一个特征。类似的一连串事件也会发生在人类身上,这就是为什么肥胖会对我们的健康造成如此不利的影响。”

根据生化实验的结果:敲除ankyrin-B基因或该基因发生突变会改变GLUT4的动力学,这是允许葡萄糖进入脂肪细胞的蛋白质。结果,洪水的闸门被打开,这让葡萄糖流入细胞的速度比正常人快

小鼠的结果需要在人群中验证

Lorenzo想知道同样的机制是否也适用于人类的基因变体ankyrin-B。ankyrin-B在美国白人中携带率为1.3%和非裔美国人为8.4%,在美国涉及数百万人。Lorenzo培养了携带这些变异体的脂肪细胞,发现它们也以较高的速率吸收葡萄糖。这种疾病似乎起源于脂肪组织,尽管它可能在身体其他部位起作用。

Bennett说:“我们发现小鼠不用吃更多的东西就变得肥胖,而且有一种潜在的细胞机制来解释体重增加。这种基因可以使我们识别出那些有风险的个体,他们应该经常观察摄入多少热量,并增加运动以控制他们的体重。”

但首先,Bennett说他们在实验室中的发现必须在普通人群中得到证实。为此,研究人员需要鉴定出ankyrin-B变异的个体,并探讨家族史、身高和体重、以及糖代谢特征的生理性状,来确定这些变异对人体健康的影响。

参考资料

1) Cell-autonomous adiposity through increased cell surface GLUT4 due to ankyrin-B deficiency

2) Genetic variant prompts cells to store fat, fueling obesity

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  • Cell-autonomous adiposity through increased cell surface GLUT4 due to ankyrin-B deficiency

    Obesity typically is linked to caloric imbalance as a result of overnutrition. Here we propose a cell-autonomous mechanism for adiposity as a result of persistent cell surface glucose transporter type 4 (GLUT4) in adipocytes resulting from impaired function of ankyrin-B (AnkB) in coupling GLUT4 to clathrin-mediated endocytosis. Adipose tissue-specific AnkB-KO mice develop obesity and progressive pancreatic islet dysfunction with age or high-fat diet (HFD). AnkB-deficient adipocytes exhibit increased lipid accumulation associated with increased glucose uptake and impaired endocytosis of GLUT4. AnkB binds directly to GLUT4 and clathrin and promotes their association in adipocytes. AnkB variants that fail to restore normal lipid accumulation and GLUT4 localization in adipocytes are present in 1.3% of European Americans and 8.4% of African Americans, and are candidates to contribute to obesity susceptibility in humans.

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