伯豪生物转化医学服务平台
第四届中国药物基因组学学术大会暨_首届中国个体化用药—精准医学科学产业联盟大会

Nature:和想象大不相同!炎症引发肝癌PD-L1分子起关键作用

2017/11/12 来源:生物探索
分享: 
导读
最新发表在Nature上的一项研究又颠覆了传统认知:长期以来,研究人员一直认为,炎症引发癌症是因为炎症直接影响了癌细胞,刺激它们分裂,并保护其免受死亡。然而,真相却大不相同!


图片来源:Nature

在这篇论文中,来自加州大学圣地亚哥医学院的科学家们证实,慢性肝脏炎症是通过抑制免疫监视作用immunosurveillance,一种自然的防御机制,免疫系统借此来抑制癌症的发展来促进癌症的。

新的肝癌小鼠模型

为了获得这一成果,研究者们使用了一种新的肝癌小鼠模型。这种小鼠模型的肿瘤形成不是由工程基因突变诱发的,而是非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH,一种慢性代谢紊乱,会导致肝脏损伤、纤维化和大量的细胞突变的自然结果,更密切地模仿了人类肝癌。

研究发现,一方面,与NASH相关的突变激发了免疫系统包括“细胞毒性T细胞”,cytotoxic T cells来识别和攻击新出现的癌细胞;另一方面,小鼠和人类中的慢性肝脏炎症也会导致“免疫抑制淋巴细胞”immunosuppressive lymphocytes,Karin等两年前在另一篇Nature论文中首次描述了这种免疫细胞,是癌细胞的“帮手”)的积累。


This is a cytotoxic T cell (left) engaging a cancer cell (round cell, center). Photo courtesy of the NIH

两种免疫细胞的“对战”

在这两种类型免疫细胞的“对战”中,免疫抑制淋巴细胞取得了胜利。它们利用一个叫做PD-L1的分子来干扰细胞毒性T细胞。随着这种T细胞被“压制”,肝脏肿瘤在慢性炎症小鼠中形成并生长。

研究还发现,在缺乏对抗肿瘤的“细胞毒性T细胞”的小鼠中,15只小鼠中有27%在6个月大的时候形成了大的肝脏肿瘤;而在同一个时间点,保留了细胞毒性T细胞的小鼠没有肿瘤形成。此外,没有免疫抑制淋巴细胞的小鼠几乎没有任何肿瘤,即便是到11个月大的时候。据推测,这可能是因为免疫抑制淋巴细胞的“缺席”使得细胞毒性T细胞能够进行它们的“抗肿瘤工作”。

论文的共同通讯作者Michael Karin教授认为,PD-L1分子能使“免疫抑制淋巴细胞”压制“细胞毒性T细胞”,但,这也是它们的“致命要害”。当研究人员用药物或者基因工程的方法抑制PD-L1分子,免疫抑制淋巴细胞就被从肝脏中“淘汰了”,细胞毒性T细胞被重新激活,并清除了肿瘤。


UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center

解释了抗PD-1/PD-L1免疫疗法的成功

研究人员认为,这些新发现解释了当前非常火热的PD-1抗体药物的“非凡实力”,这类药物阻断了PD-L1分子的受体——PD-1分子。在癌症免疫疗法领域,PD-1/PD-L1这对分子已经成为了非常热门的靶点。靶向这对分子的药物能够让免疫系统中的T细胞能够重新攻击癌细胞。

2014年至今,美国FDA已经批准了2个PD-1抗体(Opdivo、Keytruda)和3个PD-L1抗体(Tecentriq、Bavencio、Imfinzi)上市。值得一提的是,在这类颠覆性抗癌药物被批准的十多种适应症中就包括了肝癌。


Michael Karin教授(图片来源:University of California, San Diego)

Karin教授表示:“最近,以免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抗体等)和过继T细胞转移(CAR-T疗法等)为代表的癌症免疫疗法的成功证明了激活免疫细胞能够消除肿瘤。”目前,研究小组正在调查,免疫抑制淋巴细胞是如何被招募到肝脏中的。这些发现可能会带来一种“干扰这类细胞招募或产生”的方法,从而为肝癌的预防或早期治疗带来新的手段。

参考资料:

How chronic inflammation tips the balance of immune cells to promote liver cancer

2017年癌症免疫疗法突破成果TOP30

本网站所有注明“来源:生物探索”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物探索所有,其他平台转载需得到授权。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(editor@biodiscover.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。