Nature子刊惊人发现:免疫细胞将心脏病发作“误解为”病毒感染?!
2017/11/08
加州大学圣地亚哥分校的生物工程师Kevin King领导的一项研究发现,在心脏病发作后,免疫系统扮演了一个令人惊讶的角色。这项研究可能会导致新的心脏病治疗策略。相关成果于11月6日发表在Nature Medicine杂志上。
免疫系统的“误解”

经过长时间的进化,免疫系统已经形成了天然的抗病毒程序来抵御各种各样的入侵病原体。通常情况下,免疫细胞通过检测病原体的分子指纹,激活一种名为干扰素调节因子3(Interferon regulatory factor 3,IRF3)的蛋白质,并分泌干扰素来实现这种防御。


图片来源:Nature Medicine

然而,在这项新研究中,科学家们发现,令人惊讶的是,尽管不存在任何感染,但在心脏病发作后,抗病毒干扰素响应也会“开启”。研究结果显示,原来,死亡心脏细胞的DNA会伪装成病毒,从而造成了免疫系统的“误解”。

更令人惊讶的是,参与心脏病发作后干扰素响应的免疫细胞竟是之前未被鉴定出来一种的心脏巨噬细胞亚群。这类细胞无法通过常规的流式分选(flow sorting)来识别,因为,细胞表面的独特标记是未知的。利用新兴的单细胞RNA测序技术,研究人员最终发现了这类特殊的细胞群体——“IFNICs”(interferon inducible cells)

那么,免疫系统将死亡细胞DNA误认成病毒,并激活了干扰素响应究竟有什么影响呢?原来,尽管IRF3和I型干扰素(type I interferons,IFNs)能够预防感染和癌症,但过度的IRF3激活和I型干扰素产生却是有害的,会导致自体炎症疾病。

作者们在文章摘要中这样写道:先前的研究表明,心肌梗死(Myocardial infarction,MI)会触发炎症,但是目前, MI引发炎症的主要分子驱动因素还不清楚。


Credit: University of California San Diego

干扰素响应或成潜在治疗靶点

在这项研究中,利用小鼠,科学家们对分离自梗死和非梗死心脏(infarcted and non-infarcted hearts)的4,215份白细胞进行了单细胞RNA测序,结果发现,MI促进了IFNICs中IRF3–干扰素轴(IRF3–interferon axis)的激活。

研究还证实,用基因工程的方法阻断IRF3–干扰素轴的激活提高了小鼠在MI后的存活率;同时,阻断IRF3依赖性信号通路(IRF3-dependent signaling)使得炎症性细胞因子和趋化因子的心脏表达,以及心脏炎症细胞浸润都降低了,心脏功能也得到了改善。此外,在MI后,用IFNAR(I型干扰素受体)中和抗体治疗小鼠也阻断了干扰素响应,改善了左心室功能障碍和存活率。

总结来说,这些结果表明,IRF3和I型干扰素响应可能会成为MI后心脏保护的潜在治疗靶点。


Credit: University of California San Diego

论文的通讯作者兼第一作者King表示:“我们对‘是否干扰素在人类中导致了心脏病发作后的不良心血管后果’非常感兴趣。”研究小组未来将致力于更好地理解干扰素响应以及IFNIC细胞类型,并探索它们在疾病发生与治疗中的作用。

参考资料:

Immune cells mistake heart attacks for viral infections

IRF3 and type I interferons fuel a fatal response to myocardial infarction

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  • IRF3 and type I interferons fuel a fatal response to myocardial infarction

    Interferon regulatory factor 3 (IRF3) and type I interferons (IFNs) protect against infections1 and cancer2, but excessive IRF3 activation and type I IFN production cause autoinflammatory conditions such as Aicardi–Goutières syndrome3,4 and STING-associated vasculopathy of infancy (SAVI)3. Myocardial infarction (MI) elicits inflammation5, but the dominant molecular drivers of MI-associated inflammation remain unclear. Here we show that ischemic cell death and uptake of cell debris by macrophages in the heart fuel a fatal response to MI by activating IRF3 and type I IFN production. In mice, single-cell RNA-seq analysis of 4,215 leukocytes isolated from infarcted and non-infarcted hearts showed that MI provokes activation of an IRF3–interferon axis in a distinct population of interferon-inducible cells (IFNICs) that were classified as cardiac macrophages. Mice genetically deficient in cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), its adaptor STING, IRF3, or the type I IFN receptor IFNAR exhibited impaired interferon-stimulated gene (ISG) expression and, in the case of mice deficient in IRF3 or IFNAR, improved survival after MI as compared to controls. Interruption of IRF3-dependent signaling resulted in decreased cardiac expression of inflammatory cytokines and chemokines and decreased inflammatory cell infiltration of the heart, as well as in attenuated ventricular dilation and improved cardiac function. Similarly, treatment of mice with an IFNAR-neutralizing antibody after MI ablated the interferon response and improved left ventricular dysfunction and survival. These results identify IRF3 and the type I IFN response as a potential therapeutic target for post-MI cardioprotection.

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