防止癌症复发不是梦,科学家已找到耐药癌细胞共同弱点
2017/11/08
美国加州大学旧金山分校的研究人员发现了一个基因上的弱点,可以让肿瘤医生消灭多种抗药性类型的癌症。近期在线发表在Nature上的这项发现表明,如果能在人类患者身上得到证实,就有可能找到一种有效预防癌症复发的新方法。


旧金山分校研究人员的这一新发现是基于7年前被发现的“耐药株细胞(persister cells)。

肿瘤学家通常认为抗药性是癌症基因进化的结果。然而在2010年,马萨诸塞州总医院癌症中心的研究人员发现,逃避癌症治疗可能不需要新的基因突变:肿瘤内癌细胞的小团体,被称为“耐药株细胞”——在治疗时处于休眠状态使得它们能够生存下来,然后恢复和产生新的癌症生长。非遗传耐药性常出现在肿瘤病人身上,这些自然高抗药性的细胞是解释这一现象的有力候选者。

寻找耐药株细胞生物学弱点

为了寻找耐药株细胞的生物学弱点,旧金山分校的Matthew Hangauer博士和他的同事利用RNA测序,寻找从大剂量治疗药物拉帕替尼处理下,存活9天的乳腺癌耐药株细胞和未处理的乳腺癌细胞株之间基因活性的差异。他们发现,耐药株细胞有较高水平的典型间充质细胞(构成骨、软骨、肌肉、脂肪细胞)基因活性,但在细胞抵御氧化压力的某些必要基因上不活跃。

而在今年早些时候,这篇文章的一些共同作者就曾参与发表过一篇Nature,发现间充质状态的癌细胞易发生氧化细胞死亡(ferroptosis),表明这种途径可以通过阻断酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)触发。

Hangauer博士说:“现在将我们的发现连接起来就是:耐药株细胞有很强的间充质样基因表达标签,这提出了问题——耐药株细胞在癌症治疗下的生存能力是否也取决于Gpx4?”

Gpx4抑制化合物可杀死耐药株细胞

到目前,研究小组发现,Gpx4抑制化合物可以在实验室选择性地杀死经过药物治疗的乳腺癌耐药株细胞,而在未经治疗的乳腺癌细胞和正常乳腺细胞没有明显的影响。然后,作者将这一发现扩展到多种不同类型的癌症,包括黑色素瘤、肺癌和卵巢癌。在每一种情况下,在肿瘤细胞系的实验表明,在经过治疗的耐药株细胞中Gpx4抑制剂药物触发氧化细胞死亡,但在未经处理的癌细胞中则不会。

 “我们一直假设我们的观察结果是针对乳腺癌的,但是我们决定测试其他肿瘤类型,并且很高兴看到这一点在所有的肿瘤中都有效。这是非常罕见的事情”,Hangauer博士继续说:“我们还发现,它超越了最初用于抗癌的特定药物,表明这可能是一种通用的策略,以消除癌症逃避治疗和未来复发的能力。”

为了在人类中治疗抗药性癌症,研究人员在实验室小鼠身上进行了临床前试验。用CRISPR-Cas9基因编辑技术让人黑素瘤细胞中的GPx4基因灭活,这些细胞移植到小鼠形成缺乏Gpx4酶的肿瘤,然后用黑色素瘤的靶向药物处理小鼠以缩小肿瘤。他们发现,对照的肿瘤很快复发,但缺乏Gpx4的肿瘤永远不会再长。

Gpx4抑制化合物的治疗前景

这些结果表明,结合肿瘤的靶向治疗与Gpx4抑制剂消除耐药株细胞的能力,可能是在多种人类癌症中预防复发的一个非常有前途的方法。

Hangauer博士强调目前Gpx4抑制化合物还不能有效地渗透组织,开发可以用来杀死人类癌症患者中耐药株细胞的新化合物,是未来研究的重点。Hangauer博士强调了要注意的是:完全阻断Gpx4在动物中是剧毒的。然而,可以设计一个Gpx4靶向药物,在不损害人类患者其他细胞前提下,用局部有效剂量消除耐药株细胞。

文章的通讯作者McManus博士说:“目前花了数十亿美元的努力来生产杀死特定癌细胞的小分子,但这些治疗方法的普遍错误是,即使在最顺利的情况下,医生通常只能说‘缓解’,因为发生的事情往往是慢性癌症反弹。而此项研究是确定一个广泛的作用,找到了很多不同癌症的独特基因漏洞,这让我们最终能够100%消除患者的癌症、防止复发。”

参考资料

1) Drug-tolerant persister cancer cells arevulnerable to GPX4 inhibition

2) Diverse drug-resistant cancer cells share a hidden weakness

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  • Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition

    Acquired drug resistance prevents cancer therapies from achieving stable and complete responses1. Emerging evidence implicates a key role for non-mutational drug resistance mechanisms underlying the survival of residual cancer ‘persister’ cells2,3,4. The persister cell pool constitutes a reservoir from which drug-resistant tumours may emerge. Targeting persister cells therefore presents a therapeutic opportunity to impede tumour relapse5. We previously found that cancer cells in a high mesenchymal therapy-resistant cell state are dependent on the lipid hydroperoxidase GPX4 for survival6. Here we show that a similar therapy-resistant cell state underlies the behaviour of persister cells derived from a wide range of cancers and drug treatments. Consequently, we demonstrate that persister cells acquire a dependency on GPX4. Loss of GPX4 function results in selective persister cell ferroptotic death in vitro and prevents tumour relapse in mice. These findings suggest that targeting of GPX4 may represent a therapeutic strategy to prevent acquired drug resistance.

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