载入史册!NEJM重磅:基因治疗临床试验大获成功,延长15名患儿生命!
2017/11/03
2017年11月2日,一个注定将被基因疗法领域载入史册的日子。这一天,《NEJM》以头条的形式刊登了一项里程碑式的临床结果:基因疗法成功延长了15名身患严重遗传性疾病——1型脊髓性肌萎缩症(SMA1)患儿的生命,让他们有机会重获健康!


Evelyn Villarreal(图片来源:MIKE SHANAHAN)

Evelyn Villarreal是参加这一临床试验的幸运儿之一。她曾有一个姐姐,因为同样的疾病而在15个月的时候就去世了。为避免悲剧重演,Evelyn父母想尽一切方法寻找可能的救治机会,在Evelyn8个月大的时候,让她参与了临床试验,接受基因疗法。

现在,Evelyn快3岁了,虽然还不能正常奔跑、跳跃,但是她已经可以快走、跳舞、嬉闹玩耍。这对于她的父母而言,已经是莫大的安慰。

SMA1患儿通常活不过2岁

脊髓性肌萎缩症是一类会导致肌肉无力、萎缩的罕见运动神经元性疾病,由运动神经元存活1号基因(SMN1)突变引发。这一单基因的突变会导致其编码蛋白——SMN(维持运动神经元存活、发育的必要蛋白)缺失,从而引发神经元萎缩、死亡,最终导致肌肉无力、骨骼变形等功能丧失。

根据发病年龄、运动机能,SMA被分成4个类型。其中1型SMA发病于婴儿时期,多表现为无法独坐、吞咽困难、运动机能丧失等症状。遗憾的是,这一发病率约为万分之一的遗传病缺乏有效、根本的治疗手段,患儿通常活不过2岁,或者在2岁时就已经完全依赖于人工呼吸机。

治疗SMA1的新疗法(视频来源:NEJM)

首个治疗SMA的基因疗法

现在,由美国儿童医院、AveXis公司、俄亥俄州立大学医学院合作开展的首个针对SMA的临床试验给大家带来了新希望!30年的基础研究积淀,科学家们成功开发出替换突变基因的基因疗法(AVXS-101),能够弥补患者体内缺乏的SMN蛋白(神经细胞存活的必要蛋白)。2016年,AVXS-101曾获FDA突破性疗法认定。

具体而言,他们以修改版的腺相关病毒载体9 (adeno-associated virus serotype 9,AAV9)作为载体,通过静脉注射方法将正常的SMN基因运送至15名患者体内。其中,3名患者接受了低剂量治疗,12名患者接受高剂量治疗。值得注意的是,这一载体可以跨越血脑屏障,直接将基因传递给运动神经元。

在临床Ⅰ期试验结束后,所有接受治疗的患者都跨过了20个月的生死大关,且在安全性、耐受性上都表现良好。而且,高剂量组的12名患者的运动机能都得到了显著改善:11人重获头控能力,9人能够自主翻身,11人能够在协助的情况下坐立。更重要的是,75%的患者能够坐超30秒时间。此外,两名患者能够爬行、站立、独立行走。

截止2017年8月7日,11名高剂量组患儿能够说话、正常吞咽,7名患者不再需要人工呼吸机。这在SMA治疗史上是绝无仅有的。

“我们很高兴能够看到所有接受AVXS-101治疗的孩子都活着,且在20个月大及以上的年纪里不再需要人工呼吸机。” AveXis首席科学官Allan Kaspar博士表示,“AVXS-101将是改变疾病现状的重要成果。”

根本性变革

上个月,美国FDA一独立专家小组以16:0的投票结果一致认可Spark Therapeutics公司开发的基因疗法LUXTURNA™(voretigeneneparvovec,治疗一种遗传性视网膜病变),使其有望成为美国第一个纠正缺陷基因的疗法,大大点燃了基因疗法市场的热潮。

而首个针对SMA的临床试验再一次让大家看到基因疗法的潜能。更重要的是,它展现了高剂量病毒载体治疗神经系统疾病的可行性,有望推进帕金森、巨轴索神经病等其他神经、肌肉疾病的新尝试。

AveXis公司发言人表示,他们在芝加哥附近建立的新工厂,将有能力生产用于治疗美国、欧洲每年出生的SMA1患儿(500名)所需的制剂。目前,AveXis还未对AVXS-101明码标价,但是它依然难逃“药价高昂”的命运。

儿童医院基因疗法中心首席研究员Jerry Mendell表示:“基因疗法带来的并不是温和改善,而是根本性变革。”

参考资料:

Gene therapy’s new hope: A neuron-targeting virus is saving infant lives

Encouraging data for gene replacement therapy for SMA type I, phase 1 study shows

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  • Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy

    As of the data cutoff on August 7, 2017, all 15 patients were alive and event-free at 20 months of age, as compared with a rate of survival of 8% in a historical cohort. In the high-dose cohort, a rapid increase from baseline in the score on the CHOP INTEND scale followed gene delivery, with an increase of 9.8 points at 1 month and 15.4 points at 3 months, as compared with a decline in this score in a historical cohort. Of the 12 patients who had received the high dose, 11 sat unassisted, 9 rolled over, 11 fed orally and could speak, and 2 walked independently. Elevated serum aminotransferase levels occurred in 4 patients and were attenuated by prednisolone. CONCLUSIONS In patients with SMA1, a single intravenous infusion of adeno-associated viral vector containing DNA coding for SMN resulted in longer survival, superior achievement of motor milestones, and better motor function than in historical cohorts. Further studies are necessary to confirm the safety and efficacy of this gene therapy. (Funded by AveXis and others; ClinicalTrials.gov number,

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