Science同日两篇重磅论文都证实:肠道细菌决定癌症免疫疗法是否有效
2017/11/04
本周,Science杂志在同一天发表两篇重磅论文,来自美国和法国的科学家们都证实:肠道细菌与这几年颠覆癌症治疗的抗PD-1免疫疗法的疗效密切相关。之所以说这两项成果意义重大,是因为它们将为改善癌症免疫疗法提供新的方向。据悉,调节肠道细菌结合PD-1抗体治疗的临床试验有望在未来6-8个月内展开!


Dennis Kunkel Microscopy/SPL

越来越多的证据表明,肠道微生物组的组成和多样性关系着人类健康与疾病的方方面面。

早在2015年11月27日,法国免疫学家Laurence Zitvogel在一篇Science论文中报告称,改变小鼠的肠道微生物组能够让它的肿瘤更好的响应免疫检查点抑制剂(图1)。同一天,发表在Science杂志上的另一项研究证实,不同的肠道微生物组似乎解释了为什么来自不同供应商的小鼠对抗PD-1疗法的响应不同(图2)。

 

图1(图片来源:Science)


图2(图片来源:Science)

正是这两篇将近几年生物医学领域最热门的方向——“免疫疗法”和“肠道菌群”联系起来的论文引起了很多科学家的关注。

论文一

德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Jennifer Wargo博士便是其中的一员。几年前,Wargo博士在一个癌症会议看到了关于上述论文的一个报告,随后立即想到,要通过在MD Anderson的临床样本将这项研究延伸到人类中。


Jennifer Wargo博士(图片来源:MD Anderson癌症中心)

在11月2日最新发表在Science上的一篇论文中(论文一),Wargon博士报道了最新研究进展。


论文一(图片来源:Science)

科学家们在100多名晚期黑色瘤患者开始接受抗PD-1免疫疗法治疗前,收集了这些人的粪便样本,并利用16S rRNA和全基因组测序来确定微生物组的多样性、组成和潜在功能。结果发现,那些肠道微生物种类多样化的患者最有可能响应抗PD-1免疫疗法。同时,微生物的类型也与不同患者对治疗的响应差异有关。具体来说,肠道中含有大量梭菌目细菌(Clostridiales bacteria的患者更有可能对治疗做出响应,而那些肠道内具有更多拟杆菌目细菌(Bacteroidales bacteria的患者不太可能对治疗做出响应。

为了调查因果机制,研究小组将来自响应和不响应免疫疗法患者的粪便微生物组分别移植到了无菌小鼠体内。结果显示,那些接受了响应者粪便微生物组移植的小鼠肿瘤生长显著降低了,且具有更高密度的有益T细胞,以及更低水平的免疫抑制细胞。当用免疫检查点抑制剂进行治疗时,这组小鼠也显示出更好的结果。

Wargo博士说:“对患者以及后续对小鼠的研究都让我们相信,肠道微生物能够调节全身免疫和抗肿瘤免疫力。所以,我认为,这些发现为改善癌症免疫疗法带来了巨大的机会。

据悉,Wargo博士和同事现在正在与Parker癌症免疫疗法研究所合作,计划调查是否调节肠道微生物群(通过粪便移植或细菌治疗)能够帮助更多的黑色素瘤患者响应PD-1抑制剂。该临床试验有望在未来6-8个月内开始。


论文二(图片来源:Science)

论文二

无独有偶,与2015年十分相似,就在Wargo博士在Science发表上述论文的同一天,该杂志同样刊登了另一项同类成果。

研究中,科学家们调查了来自249名肺癌、肾癌和膀胱癌患者的数据,其中,有69名患者在接受PD-1抗体治疗前不久或治疗后不久,由于一些常规的原因(如牙科治疗或泌尿道感染)服用了抗生素。研究结果是惊人的:接受抗生素(破坏了肠道微生物组)治疗的患者很快复发,且没有活多久。

随后,研究人员调查了抗PD-1疗法响应者和不响应者肠道细菌之间的差异。结果发现,在响应者中,细菌Akkermansia muciniphila起着“帮助作用”。同时,对不含肠道细菌的无菌小鼠进行粪便移植也证实,移植了来自响应者粪便的小鼠对PD-1疗法的响应更好。此外,响应较差的小鼠也能够通过喂食A. muciniphila让它们变成更好的“响应者”。


图片来源:Science

意义重大

未参与这两项研究的纽约大学免疫疗法研究人员Jeffrey Weber评价道:这些调查是关于微生物组如何影响抗PD-1免疫疗法疗效最大、最好的评估。

论文一的通讯作者Wargo博士认为,这些发现提出了一些非常重要的问题:我们应该要限制或严格监控患者的抗生素使用吗?我们真的能通过改变微生物来增强患者对免疫疗法的响应吗?

美国国家癌症研究所的免疫学家Romina Goldszmid对此表示:“虽然,现在让临床医生改变他们在癌症患者中如何使用抗生素还为时过早,但这些新成果超越了先前依赖小鼠模型的研究。现在,研究人员需要更多地了解这些微生物是如何对免疫系统产生影响的。”

最后,需要明确的是,关于微生物组与癌症治疗的关系确实还有很多需要了解的地方,因此,科学家们强调,人们不要尝试用益生菌或其它方法进行自我药疗。

参考资料

1)Gut microbes can shape responses to cancer immunotherapy

2)Your gut bacteria could determine how you respond to cutting-edge cancer drugs

3)Bacteria in the gut modulates response to immunotherapy in melanoma

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