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肿瘤免疫治疗反应不佳?症结所在被找到

2017/11/01 来源:生物探索
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导读
免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式,但最大的问题在于为什么只有很少的病人反应灵敏?近期,美国的研究人员发现,即使消除肿瘤里的调节性T细胞也不能消除其免疫抑制作用,这可能有助于解释导致局限性的原因。


调节性T细胞具有抗肿瘤免疫作用

早在2004年,美国密歇根大学Weiping Zou教授所在的研究小组发现调节性T细胞(Regulatory cells,简称Tregs)具有抗肿瘤免疫的作用。Tregs是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群,在免疫系统起作用抑制免疫功能。正常的过程是:T细胞与感染作斗争,当威胁结束时,Tregs发出信号停止该作用。

癌症免疫疗法通过增强免疫系统来抗击癌症。所以,当Tregs参与进来,会抑制免疫反应和关闭抗癌作用。当时Zou教授的研究小组将这些细胞的数量与患者的生存期缩短联系起来。但是消除Tregs的临床试验是失败的,结果显示这个想法对病人没有帮助。

消除调节性T细胞不能消除其免疫抑制

在发现人类癌症中Tregs起免疫抑制作用的十多年后,Zou教授的研究小组发表在Nature Immunology上一项新的研究发现,消除Tregs不能消除其免疫抑制作用。Tregs的凋亡能够让机体自发的或PD-L1检查点抑制剂诱导的T细胞抗肿瘤免疫作用无效。当Tregs死亡,它们的抑制效应更强。当所有细胞都死了,抑制效果还在起作用。

Zou教授说:“如果它们不死,它们是抑制性的;如果它们死了,抑制作用更强。之前没有人预料到这一点。这可能解释了为什么诱导Tregs凋亡时看不到益处。”调节性T细胞从体内各处汇集到肿瘤,这也解释了Zou教授的早期发现,为什么肿瘤里中有许多Tregs。但在Tregs增殖的同时,它们也在快速消亡。

调节性T细胞免疫抑制的分子机理

这项新的研究结果发现Tregs凋亡时是腺苷,而不是通常的PD-L1、CTLA-4这样的抑制因子起了免疫抑制作用。当Tregs快死亡时,它们释放出许多叫做ATP的代谢物。通常ATP帮助身体提供能量。但是垂死的Tregs将ATP 通过CD39和 CD73快速转换成腺苷。然后腺苷靶向T细胞,与T细胞表面的受体结合。这会影响T细胞的功能,使它们不健康。

Tregs的细胞凋亡是由于肿瘤微环境中弱NRF2相关的抗氧化系统和自由氧的高脆弱性造成的。因此,这些数据支持了一个模型:肿瘤Tregs通过氧化压力下的死亡来维持和增强它们的抑制能力。这项研究结果提出氧化途径作为一个代谢检查点,来控制Tregs的行为,并影响治疗癌症靶点的疗效。

下一步研究人员将寻找一种方法来限制这种功能:通过设置一个路障来阻止Tregs迁移到肿瘤微环境中。他们还将研究阻止或控制抑制活性的方法。

参考资料

1) Oxidative stress controls regulatory T cell apoptosis and suppressor activity and PD-L1-blockade resistance in tumor

2) Scientists discover surprising immune cell activity that may be limiting immunotherapy

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